宝宝熊的博客网

阿那曲唑(瑞宁得)在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的应用
Anthony Howell教授


　　　2005年,EB- CTCG结合多项临床试验结果进行荟萃分析后显示,辅助内分泌治疗可降低乳腺癌复发率,提高患者生存率。然而长期使用TAM可增加血栓栓塞性疾病、阴道出血/排液、子宫内膜癌等风险,并可产生耐药,使用5年后的致病风险已超过获益。

近年来,早期和进展期乳腺癌的临床研究结果显示,第三代AI对绝经后激素受体阳性妇女的疗效优于TAM,无论是在术后初始应用、术后2~3年TAM治疗后的序贯辅助治疗,还是5年TAM治疗后的延续辅助治疗,第三代AI正在逐步取代TAM而成为绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的新标准。

ATAC是目前具有正式结论和最大样本数的乳腺癌临床试验,旨在验证阿那曲唑是否为一种较TAM疗效更佳、耐受性更好,并可减少复发的早期乳腺癌内分泌辅助治疗药物。研究的主要终点为无病生存期、安全性和耐受性;次要终点包括对侧乳腺癌发生率、远处转移复发时间、总生存率、死亡时间等。该研究共随访49941例患者-年,总事件数为1861件。

ATAC试验结果显示,在所有治疗人群中,阿那曲唑较TAM可显著延长无病生存率13%(HR=0.87),明显降低复发风险21%(HR=0.79),减少远处转移复发时间14%(HR=0.86),降低对侧乳腺癌发生率42%(HR=0.58)。这一结果说明,阿那曲唑可进一步增强辅助内分泌治疗的疗效,使复发危险再次降低26%,而且阿那曲唑的疗效优势贯穿了包括最初1~3年的整个治疗期,并且未出现TAM组在术后1~3年出现的复发高峰。

耐受性分析显示,与TAM相比,阿那曲唑组的不良事件尤其是妇科和血管事件的发生率显著降低。发生药物相关不良事件患者的比例,阿那曲唑和TAM组分别为60.9%和68.4%(p<0.0001)。因不良事件而退出试验的患者比例,两组分别为11.1%和14.3%(P=0.0002)。

ATAC是迄今为止最大规模的比较第三代AI与TAM疗效的临床试验。随着随访时间的延长,阿那曲唑显示出较TAM更好的疗效和耐受性。阿那曲唑在最初3年的疗效优势提示,应早期使用最有效的治疗手段。

2005年11月,国内肿瘤骨转移诊疗主要相关领域专家齐聚海南,就中国实体瘤骨转移的诊断方法、临床治疗规范及诊疗过程中存在的问题进行了热烈的讨论,并一致倡议制定实体瘤骨转移临床诊疗专家共识(草案)。随后,《实体瘤骨转移临床诊疗专家共识》正式开始起草,在共识制定过程中,严格遵循了科学性与可行性相结合的原则和循证医学方法。共识编写完成后,在全国范围内多次广泛征求意见并进行补充和修改,征得各位专家一致同意后定稿。在共识的编写过程中,不可避免地存在一些有异议之处,同时也不可避免地存在一些偏颇和遗漏之处,恳请读者谅解并指正。 ——中国医学科学院肿瘤医院 孙燕



一、概述

乳腺癌骨转移发生率为65%~75%。在乳腺癌远处转移中,首发症状为骨转移者占27%~50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SRE)及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件包括:病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨手术及高钙血症。

二、骨转移的诊断方法

骨放射性核素扫描(ECT)是骨转移初筛诊断方法,推荐用于出现骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的乳腺癌常规初筛诊断检查,以及乳腺癌分期>T3N1M0患者的进一步常规分期检查。骨ECT检查也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查(2B级证据水平)。

磁共振成像(MRI)扫描、CT扫描或X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者,应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT或X线拍片检查,以确诊骨转移。

对于确诊骨转移的乳腺癌患者,应该接受进一步常规检查:血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查,以及胸、腹、骨盆影像学检查。

三、乳腺癌骨转移的临床表现

乳腺癌骨转移以多发溶骨性病变多见,有些患者在溶骨病变治疗后,可在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变,对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。

乳腺癌骨转移的特点:伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量,但骨转移本身一般不直接构成生命威胁;有效的治疗手段较多,不合并内脏转移的患者生存期相对较长。

四、骨转移的治疗

1. 治疗目标

乳腺癌骨转移治疗的主要目标:①缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量;②预防和治疗骨相关事件;③控制肿瘤进展,延长生存期。

2. 治疗方案

乳腺癌骨转移,作为复发转移乳腺癌已经是全身性疾病,可以选择的治疗手段有:化疗、内分泌治疗、生物治疗(分子靶向治疗等);双膦酸盐治疗;手术治疗;放射治疗;镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案,见图1。

3. 治疗原则

全身治疗为主,化疗、内分泌治疗、生物治疗作为复发转移乳腺癌的基本药物治疗,双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状,其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段,放射治疗是有效的局部治疗手段,止痛治疗也很必要。

选择复发转移乳腺癌的治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗;疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗;而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。

进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点:①原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性; ②术后无病生存期较长的复发转移患者(如术后2年以后出现复发转移);③仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移(如非弥散性的肺转移和肝转移,肿瘤负荷不大,不危及生命的其他内脏转移)。

激素反应性乳腺癌,是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的,认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益:原发灶和/或复发转移灶ER和/或 PR阳性;老年患者;术后无病间期较长;曾获益于既往的内分泌治疗。

基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁,而不合并内脏转移的患者生存期相对较长,所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益,因为持续稳定6个月以上患者的生存期与CR+PR相同。由于内分泌治疗更适合长期用药,所以尽量延长治疗时间,从而延长疾病控制时间。

绝经后复发转移乳腺癌,一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂,包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中,新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗,在适合或需要内分泌治疗时,可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。除绝经前患者的联合用药外,目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联用,因为目前尚无临床试验证据表明联合比单药效果更好。

乳腺癌骨转移患者,如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可

骨相关事件对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响,它包括病理性骨折和脊髓压迫,为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗及骨骼手术和恶性肿瘤所致的高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低骨相关事件的发生率。关于双膦酸盐的使用,专家组达成以下共识:

一、何时使用双膦酸盐

二、双膦酸盐使用方法及注意事项

1、使用方法

(1)每3~4周静脉滴注帕米膦酸盐60~90 mg 2小时,或唑来膦酸4 mg15分钟。目前没有证据证明某种双膦酸盐较其他双膦酸盐更有效。选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸比帕米膦酸具有输液时间更短的优势。

(2)X线平片可见溶骨性破坏者,静脉使用帕米膦酸盐90 mg(输注2小时)或唑来膦酸盐4 mg(输注15分钟)1次/3~4周。

(3)双膦酸盐可与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。

(4)长期使用唑来膦酸应注意补钙和维生素D。

2、注意事项

(1)当患者存在肾脏疾病,且血清肌酐< 3.0 mg/dl (相当于265 μmol/L)时,不需改变剂量、输注时间,也不需要间隔使用帕米膦酸或唑来膦酸。

(2)帕米膦酸输注时间不少于2小时,唑来膦酸的输注时间不少于15分钟。

(3)在使用帕米膦酸或唑来膦酸前,应该检测患者血清电解质水平,重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。

(4)使用帕米膦酸及唑来膦酸前应注意进行口腔检查,注意每日清洁口腔,尽量避免服药期间进行口腔手术(包括拔牙)。

3、临床观点

(1)使用双膦酸盐以避免或减少患者接受姑息性放疗。

(2)双膦酸盐有预防骨转移的作用,并可能有潜在预防内脏转移的作用。尽管如此,双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以对于没有骨转移影像学证据的患者,以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者,目前均不推荐使用双膦酸盐。

(3)双膦酸盐可作为乳腺癌术后辅助治疗用药。关于双膦酸盐用于辅助治疗阶段的相关研究结论并不一致。尽管有小样本研究证明化疗加双膦酸盐可降低骨转移风险,但大规模研究尚未完成,因此目前不推荐作为乳腺癌术后预防复发转移阶段的治疗。

(4)双膦酸盐可治疗癌症患者的骨丢失。癌症治疗可能导致不同程度的骨丢失,尤其是绝经后患者长期使用内分泌治疗会加剧骨丢失,因此应该定期检测骨密度。根据美国ASCO专家委员会推荐,如果骨密度评分(T-score)低于-2.5时,就应该开始双膦酸盐治疗;如果T-score在-2.5~-1.0时,可考虑使用双膦酸盐治疗。

(5)乳腺癌患者易发骨质疏松。女性乳腺癌患者由于其年龄和相关治疗,均有可能存在骨质疏松。医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估,根据上述美国ASCO专家委员会推荐的治疗指南,根据T-score评分结果选择是否开始用双膦酸盐,但目前不推荐使用双膦酸盐预防骨质疏松。

4、用药时间及停药指征

(1)用药时间:研究证明,唑来膦酸用于乳腺癌患者出现骨相关事件的中位时间为6~18个月,所以对于乳腺癌患者,唑来膦酸用于预防和治疗乳腺癌SRE用药时间至少6个月。

(2)停药指征:当出现下列情况时应该停药:

●使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应;

●治疗过程中出现肿瘤明显恶化和重要脏器转移并危及生命;

●临床医生认为需要停药时。

5、生化标记物

目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应,但目前仅供研究使用,不建议临床上常规应用。

推荐使用 不推荐使用

双膦酸盐 双膦酸盐

影像学诊断为骨破坏,没有症状。 √

ECT异常,X线平片正常,但CT或MRI显示骨破坏。 √

ECT异常,X线平片正常,且CT或MRI也未显示骨破坏。 √

ECT异常,X线(或CT)证实为骨转移患者。 √

治疗骨转移疼痛 √

对于存在骨转移高风险[高钙血症、乳酸脱氢酶高(LDH) √

或碱性磷酸酶升高]的患者

【药品名称】

通用名：利妥昔单抗注射液
商品名：美罗华® MabThera®
英文名：Rituximab Injection
汉语拼音：Li Tuo Xi Dan Kang Zhu She Ye
主要组成成份：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗，组成成分还包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

【性状】

为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。

【药理毒理】

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。

利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后9～12个月之间恢复正常。

体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

临床研究

国外临床研究

复发或难治的滤泡性非霍奇金淋巴瘤

临床试验中，复发或难治的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，这些患者既往均接受高强度的化疗。利妥昔单抗375mg/㎡，每周静脉滴注一次，共4次。患者的总体缓解率为48%，包括6%的完全缓解和42%的部分缓解率（按照严格的LEXCOR标准）。缓解患者的中位进展时间为13.0个月。在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中B、C及D组织学亚型患者的总体缓解率高于IWF A亚型患者（53%:12%），最大病灶最大直径<5cm的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径>7cm患者（53%:38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于3个月）（53%:36%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为78%。下列因素与缓解率低无关：年龄>60岁，结外病变，既往接受过蒽环类药物治疗以及骨髓累及者。

滤泡性非霍奇金淋巴瘤经利妥昔单抗治疗后复发的再治疗

最初对利妥昔单抗治疗缓解的患者再次用利妥昔单抗治疗时，其再治疗的缓解率与利妥昔单抗初次治疗的缓解率相同。

初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

在一项随机开放试验中，共有399例既往未治疗的弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者（年龄60到80岁）或接受标准CHOP化疗（环磷酰胺750mg/㎡，第一天；阿霉素50mg/㎡，第一天；长春新碱1.4mg/㎡，最大量高达2mg第一天以及第1～5天强的松40mg/㎡/天），3周为一周期，共8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/㎡加CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。总共328例患者（CHOP159例，R-CHOP169例）进行疗效分析。平均随访时间为12个月。与CHOP相比，R-CHOP方案的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加（p=0.0002）。所谓"事件"指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗；R-CHOP治疗把出现这些事件的风险降低了48%，这种差别主要是R-CHOP治疗期间疾病进展以及完全缓解后复发的发生率降低。R-CHOP组的总体生存期比CHOP组延长有统计学显著意义（p=0.0055），死亡率下降49%。R-CHOP与CHOP相比还有一些有统计学显著意义的益处：治疗结束时的完全缓解率（CR）（71%:59%；p=0.0176），无进展生存期（p=0.0001）及无病生存期（p=0.0048）。疾病进展的风险下降54%，而完全缓解后复发的风险下降51%。R-CHOP对低风险和高风险（根据年龄调整的国际预后指数[IPI]评分分别为0～1和2～3）患者均有益，低风险组和高风险组出现上述事件的可能性分别下降了69%和36%。

免疫原性研究

67例患者进行了人抗鼠抗体的检测（HAMA），均为阴性。355例患者进行了利妥昔单抗抗体的检测，阳性者少于1.0%（3例）。

国内临床研究

国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63例（40～75岁）CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32例，对照组31例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组接受标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/㎡，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0%，PR54.9%，总有效率83.9%。对照组CR31.3%，PR31.3%，总有效率62.5%。

【药代动力学】

对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，以125、250或375mg/㎡体表面积的利妥昔单抗治疗，每周静脉滴注一次，共4次，血清抗体浓度随着剂量的增加而增加。对于接受375mg/㎡剂量的患者，第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68.1小时，Cmax是238.7μg/ml，而平均血浆清除率是0.0459L/小时；第四次滴注后的血清半衰期、Cmax和血浆清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/小时，但血清水平的变异性较大。

其次，反应患者的利妥昔单抗血清浓度明显较高。一般来说，3～6个月时利妥昔单抗仍能在血清中被检出。

在弥漫大B细

第一个获准上市的靶向单克隆抗体，治疗转移性结直肠癌（2006年8月在中国上市）
【商品名】爱必妥

【通用名】西妥昔单抗

【英文商品名】Erbitux

【英文通用名】cetuximab

【剂型】注射剂

【药理作用】
　　本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
　　本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特征。当剂量从20mg/m2增加到400mg/m2时，药时曲线下面积（AUC）的增加程度超过剂量的增长倍数。当剂量从20mg/m2增加到200mg/m2时，清除率（Cl）从0.08L/(m2.h)下降至0.02L/(m2.h)，当剂量＞200mg/m2时，Cl不变。表观分布容积（Vd）与剂量无关，接近2～3L/m2。
　　本品400mg/m2滴注2小时后，平均最大血药浓度（Cmax）为184μg/ml（92～327μg/ml），平均消除半衰期（t1/2）为97小时（41～213小时）。按250mg/m2滴注1小时后，平均Cmax为140μg/ml（120～170μg/ml）。在推荐剂量下（初始400mg/m2，以后一周250mg/m2）到第3周时，本品达到稳态血药浓度，峰值、谷值波动范围分别为168～235和41～85μg/ml。平均t1/2为114小时（75～188小时）。
　　
【临床评价】
一项多中心随机Ⅱ期临床对照研究评价了本品治疗转移性结直肠癌的疗效。329例EGF受体过度表达的受试者中，206例为男性，平均59岁（26～84岁），58%为结肠癌患者，40%为直肠癌患者，其中63％的患者用奥沙利铂（oxaliplatin）治疗无效。研究中患者随机分成2组，本品和伊立替康联用组218例，本品单用组111例。本品的初始剂量为一周400mg，随后一周250mg，治疗终点为疾病进展或出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或第6周4次125mg/m2。结果显示，联合治疗组和本品单用组有效率分别为22.9%和10.8％。疗效平均持续时间，联合治疗组和本品单用组分别为5.7和4.2个月；与本品单用组相比，联合治疗组患者明显延缓了疾病的进展。
　　另一项多中心单组开放性临床研究，评价了138例EGF受体过度表达的转移性结直肠癌患者接受本品与伊立替康联用的疗效。患者先前均接受过伊立替康治疗，其中74例在治疗后EGF受体仍呈过度表达。本?返某跏技亮课

　　我又回来啦，又是一年过去
　　昨天，把他惹毛了…………
　　后来就睡着了…………

美国Herbst进行的一项Ⅰ和Ⅱ期试验显示，在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，联合运用靶向药物bevacizumab和埃罗替尼，疗效肯定，患者耐受性良好。(J Clin Oncol 2005，23∶2544)

Bevaciｚumab是抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)单抗，埃罗替尼是高选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，两药对晚期NSCLC均有一定疗效。

该研究纳入40例ⅢB或Ⅳ期的NSCLC(除外鳞癌)且既往接受过至少1个方案化疗的患者。在Ⅰ期试验中，没有出现剂量限制性毒性反应。在Ⅱ期试验中，患者口服埃罗替尼150 mg/天+静脉输注bevaciｚumab 15 mg/kg，每21天1次。评估患者的疗效和耐受性。

结果显示，最常见的不良反应为轻中度的皮疹、腹泻和蛋白尿，bevaciｚumab和埃罗替尼之间无药代动力学相互作用；8例患者(20.0%)部分缓解，26例(65.0%)在获得最佳疗效时病情稳定，符合Ⅱ期试验剂量的34例患者的中位生存期为12.6个月，中位无进展生存期为6.2个月。

骨骼是癌转移的常见部位，特别是在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌等，骨转移发生率为30%-85%不等。乳腺癌、肺癌、前列腺癌发病率高，骨转移占总骨转移的80%，转移部位以锥体、骨盆和肋骨多见，其次是股骨和肱骨。
乳腺癌中，69%病人死亡前发生骨转移，而肝、肺转移者分别为37%。骨转移占首发转移者为47%，占所有转移病变的24%。乳腺癌发生骨转移的病人中位生存时间为24个月，而肝转移仅为3个月。
前列腺癌发生骨转移非常高，X线片上表现为骨增生为主，CT扫描上可发现伴有溶骨性改变。像乳腺癌一样，骨转移者可得到长期生存（中位53个月）。
肺癌的发病率在上升，小细胞肺癌首次诊断时伴有较高的骨转移发生率，而鳞癌低。尸检结果所有病理类型的肺癌骨转移发生率相似。X线片上表现为溶骨性病变为主，预后差，发生转移后的中位生存期仅为几个月。

骨转移的机制:
大多数骨转移发生在中轴骨的红骨髓，提示血流缓慢是其中的一个因素，它导致肿瘤细胞停留在这些部位。肿瘤和转移部位本身的生物学特性是另一重要因素，如肺转移，为肿瘤细胞不能通过狭窄的毛细血管所致。另外，由于乳腺和盆腔的血流不仅进入腔静脉，而且与锥体的血管丛相通，当胸腹部压力高时，肿瘤细胞可扩散到锥体。
癌细胞到达骨转移部位后，随着癌细胞的生长，将释放转化生长因子-α、β（TGF-α、TGF-β）和表皮生长因子（EGF）等细胞因子。这些细胞因子激活破骨细胞并增生，破坏骨组织，使癌细胞在这腔内生长，导致骨破坏塌陷和骨折等。肿瘤细胞还可通过刺激肿瘤相关的免疫细胞释放破骨细胞激活因子，导致骨组织破坏吸收，如恶性黑色素瘤可产生TNF、IL-1等，激活破骨细胞。

症状:
骨破坏轻度时可无症状，重度时主要表现为转移部位疼痛，甚至病理性骨折。

诊断:
1、 X线平片：表现为骨破坏和骨修复共存，可发现大于1cm、脱钙50%的病灶。破坏性转移病灶多见于乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和恶性黑色素瘤等，表现为骨破坏、塌陷和骨折。增生性病变多见于前列腺癌，也可发生于乳腺癌、肺癌等，表现为骨密度增高。
2、 放射性核素骨扫描（ECT）：骨扫描发现多发骨转移病变多见，但乳腺癌有20%为单发病灶，且无症状。ECT的阳性检出率与病灶内的破骨细胞活性有关，当病变为纯溶骨性破坏时可能出现假阴性，而肿瘤生长非常慢者的病灶也可能不易区别。恶性黑色素瘤病人由于快速生长而产生溶骨性病灶，易出现假阴性，而且可能出现冷区。其他非肿瘤性所致溶骨性改变也可表现为假阳性。
3、 CT和MRI扫描：CT扫描可显示骨破坏和软组织肿块病灶， MRI扫描诊断骨转移比CT优越。特别在早诊断骨转移方面，MRI扫描比CT、X线平片更优越。MRI对脊髓压迫的诊断很敏感。
4、 其他：骨转移病人血碱性磷酸酶（ALP）、血钙等可升高。

治疗:
骨转移的治疗是姑息性的，主要是消除症状，减轻疼痛，也有极少数病人可达到治愈。骨转移的治疗要根据病人的一般情况、病理类型、原发灶情况、转移病变的范围以及既往治疗情况，个体化实施治疗方案取得最佳疗效。
放射治疗：放射治疗（简称放疗）的作用原理是抑制或杀死肿瘤细胞，使瘤细胞对骨破坏停止，继之，血管纤维基质大量产生，成骨细胞活性增加而形成新骨。溶骨病变产生再钙化，一般在照射后3-6周开始，高峰在2-3月。
放疗治疗骨转移疼痛的缓解率在85%以上，大约一半病人的疼痛能完全消失。50%以上的疼痛，在放疗后1-2周内显示疗效。如果治疗后6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会非常小。
骨转移放疗的最佳技术和剂量与分割目前尚不确定。根据临床经验，适当的大剂量分割比较好。为缓解疼痛，可开始给予15Gy-20Gy/3-4次，然后改为常规分割；或30Gy/10次；或一次性8-10Gy，等等。除脊髓部位外，如果复发，根据病情可给予再次放疗。乳腺癌等放化疗敏感的病人，可给予较高的剂量，甚至达到根治量，结合化疗及内分泌治疗可达到长期生存。
放射性核素治疗：应用锶-89(89Sr)、铼-186(186Re-HEDP)、钐-153（153Sm）静脉注射到体内，这些放射性核素在肿瘤部位高浓度地积聚，通过内放射治疗骨转移。有报道疼痛缓解率为60%左右，副作用主要为骨髓抑制（白细胞和血小板下降）。甲状腺癌细胞对碘-131(131I)有很高的摄取率，利用此特点，甲状腺癌伴有骨转移（及其他部位转移）应用131I内放射治疗，应用前提是无甲状腺组织残留。有报道在碘浓集好的肿瘤，约25%的病人可生存10-15年，否则，仅为8%，无15年生存。
双磷酸盐类：通过降低破骨细胞的活性降低骨破坏的程度。第一代：帕米磷酸二钠（博宁、麦宁等）；第二代：伊班磷酸钠（艾本、佳诺顺、邦罗立等）；第三代：唑来磷酸（择泰、天晴依泰、艾瑞宁等）。研究表明在乳腺癌和恶性黑色素瘤长期给予时，可明显减少骨转移和因骨转移引起的骨破坏。

唑来膦酸注射液
　
【药品名称】
　　通 用 名：唑来膦酸注射液
　　商 品 名：天晴依泰
　　英 文 名：Zoledronic acid Injection
　　汉语拼音：Zuolailinsuan Zhusheye
　　主要成份：本品中主要活性成份是唑来膦酸。
　　化学名称：1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸一水合物。
　　分 子 式：C5H10N207P2•H20
　　分 子 量：290.11
【性状】
　　本品为无色澄明液体。
【药理毒理】
　　药理作用
　　唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。
　　毒理研究
　　遗传毒性：
　　本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
　　生殖毒性：
　　雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0,03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。
　　雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2活0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4活4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。
　　妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。
　　致癌性：
　　采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物 Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

【药代动力学】
　　1、分布
　　64名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注时间5或15分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24小时后血药浓度不到Cmax的1%。最初两相的半衰期t1/2α为0.24小时，t1/2β为1.87小时，唑来膦酸最终清除相的时间较长，在滴注后的2～28天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终清除半衰期t1/2γ为146小时，在给药剂量2～16mg范围内，血浆中药物浓度－时间曲线下面积（AUC0-24h）与给药剂量呈正比。在3相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中2、3相相对于第1相的平均AUC0-24h值比率分别为1.13±0.3和1.16±0.36。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低，与人血浆蛋白结合率大约为22%，结合率与浓度无关。
　　2、代谢
　　体外试验表明唑来膦酸对人P450酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。
　　3、排泄
　　64位患者在给予唑来膦酸24小时内尿液中平均回收率为39±16%，给药后第2日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药0～24小时内尿液中累计排泄百分比率与药物的浓度无关，0～24小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。 给药后0～24小时内唑来膦酸的肾脏清除率为3.7±2.0L/h.，唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酸酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予4mg唑来膦酸的滴注时间从5分钟（n=5）延长至15分钟（n=7），结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了34%（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264± 86 ng/mL),AUC总值提升了10%( 378 ± 116 ng x h/mL vs 420 ± 218 ng x h/mL），AUC值的差异并无统计学意义。

【适应症】
　　恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

【用法用量】
　　静脉滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3～4周给药一次获遵医嘱。

【不良反应】
　　本品最常见的不良反应时发热，其他不良反应主要包括:
　　全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎；
　　消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食

2005年7月出版的《Clinical Cancer Research》报道了意大利学者Laurentiis M.D.等对HER-2表达状态与乳腺癌内分泌疗效的相关性的荟萃分析结果。

　　实验室研究提示HER-2和雌激素受体间存在复杂的相互作用，并且发现HER-2过度表达的肿瘤对内分泌药物疗效较差。然而，临床情况并非完全如此。研究者对此进行了荟萃分析，综合了Medline、Embase、ASCO论文等数据库资料。选择标准：(a)转移性乳腺癌；(b)内分泌治疗；(c)HER-2表达状态。每个研究都进行HER-2阳性、阴性患者间治疗失败的危险度对比分析。应用Mantel-Haenszel法进行了患者复发危险度的估计。共12个研究的2379例患者资料被分析。总的相对危险度为1.42(95%可信区间，1.32-1.52；P<0.00001)。服用三苯氧胺组的综合相对危险度为1.33(95%可信区间，1.20-1.48；P<0.00001)。其他内分泌药物相对危险度为1.49(95%可信区间，1.36-1.64；P<0.00001)。

　　研究结果显示，HER-2过度表达转移性乳腺癌患者对内分泌治疗疗效较差。[Clin. Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13):4741-8.]