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【药品名称】

通用名：利妥昔单抗注射液
商品名：美罗华® MabThera®
英文名：Rituximab Injection
汉语拼音：Li Tuo Xi Dan Kang Zhu She Ye
主要组成成份：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗，组成成分还包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

【性状】

为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。

【药理毒理】

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。

利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后9～12个月之间恢复正常。

体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

临床研究

国外临床研究

复发或难治的滤泡性非霍奇金淋巴瘤

临床试验中，复发或难治的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，这些患者既往均接受高强度的化疗。利妥昔单抗375mg/㎡，每周静脉滴注一次，共4次。患者的总体缓解率为48%，包括6%的完全缓解和42%的部分缓解率（按照严格的LEXCOR标准）。缓解患者的中位进展时间为13.0个月。在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中B、C及D组织学亚型患者的总体缓解率高于IWF A亚型患者（53%:12%），最大病灶最大直径<5cm的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径>7cm患者（53%:38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于3个月）（53%:36%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为78%。下列因素与缓解率低无关：年龄>60岁，结外病变，既往接受过蒽环类药物治疗以及骨髓累及者。

滤泡性非霍奇金淋巴瘤经利妥昔单抗治疗后复发的再治疗

最初对利妥昔单抗治疗缓解的患者再次用利妥昔单抗治疗时，其再治疗的缓解率与利妥昔单抗初次治疗的缓解率相同。

初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

在一项随机开放试验中，共有399例既往未治疗的弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者（年龄60到80岁）或接受标准CHOP化疗（环磷酰胺750mg/㎡，第一天；阿霉素50mg/㎡，第一天；长春新碱1.4mg/㎡，最大量高达2mg第一天以及第1～5天强的松40mg/㎡/天），3周为一周期，共8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/㎡加CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。总共328例患者（CHOP159例，R-CHOP169例）进行疗效分析。平均随访时间为12个月。与CHOP相比，R-CHOP方案的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加（p=0.0002）。所谓"事件"指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗；R-CHOP治疗把出现这些事件的风险降低了48%，这种差别主要是R-CHOP治疗期间疾病进展以及完全缓解后复发的发生率降低。R-CHOP组的总体生存期比CHOP组延长有统计学显著意义（p=0.0055），死亡率下降49%。R-CHOP与CHOP相比还有一些有统计学显著意义的益处：治疗结束时的完全缓解率（CR）（71%:59%；p=0.0176），无进展生存期（p=0.0001）及无病生存期（p=0.0048）。疾病进展的风险下降54%，而完全缓解后复发的风险下降51%。R-CHOP对低风险和高风险（根据年龄调整的国际预后指数[IPI]评分分别为0～1和2～3）患者均有益，低风险组和高风险组出现上述事件的可能性分别下降了69%和36%。

免疫原性研究

67例患者进行了人抗鼠抗体的检测（HAMA），均为阴性。355例患者进行了利妥昔单抗抗体的检测，阳性者少于1.0%（3例）。

国内临床研究

国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63例（40～75岁）CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32例，对照组31例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组接受标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/㎡，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0%，PR54.9%，总有效率83.9%。对照组CR31.3%，PR31.3%，总有效率62.5%。

【药代动力学】

对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，以125、250或375mg/㎡体表面积的利妥昔单抗治疗，每周静脉滴注一次，共4次，血清抗体浓度随着剂量的增加而增加。对于接受375mg/㎡剂量的患者，第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68.1小时，Cmax是238.7μg/ml，而平均血浆清除率是0.0459L/小时；第四次滴注后的血清半衰期、Cmax和血浆清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/小时，但血清水平的变异性较大。

其次，反应患者的利妥昔单抗血清浓度明显较高。一般来说，3～6个月时利妥昔单抗仍能在血清中被检出。

在弥漫大B细

第一个获准上市的靶向单克隆抗体，治疗转移性结直肠癌（2006年8月在中国上市）
【商品名】爱必妥

【通用名】西妥昔单抗

【英文商品名】Erbitux

【英文通用名】cetuximab

【剂型】注射剂

【药理作用】
　　本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
　　本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特征。当剂量从20mg/m2增加到400mg/m2时，药时曲线下面积（AUC）的增加程度超过剂量的增长倍数。当剂量从20mg/m2增加到200mg/m2时，清除率（Cl）从0.08L/(m2.h)下降至0.02L/(m2.h)，当剂量＞200mg/m2时，Cl不变。表观分布容积（Vd）与剂量无关，接近2～3L/m2。
　　本品400mg/m2滴注2小时后，平均最大血药浓度（Cmax）为184μg/ml（92～327μg/ml），平均消除半衰期（t1/2）为97小时（41～213小时）。按250mg/m2滴注1小时后，平均Cmax为140μg/ml（120～170μg/ml）。在推荐剂量下（初始400mg/m2，以后一周250mg/m2）到第3周时，本品达到稳态血药浓度，峰值、谷值波动范围分别为168～235和41～85μg/ml。平均t1/2为114小时（75～188小时）。
　　
【临床评价】
一项多中心随机Ⅱ期临床对照研究评价了本品治疗转移性结直肠癌的疗效。329例EGF受体过度表达的受试者中，206例为男性，平均59岁（26～84岁），58%为结肠癌患者，40%为直肠癌患者，其中63％的患者用奥沙利铂（oxaliplatin）治疗无效。研究中患者随机分成2组，本品和伊立替康联用组218例，本品单用组111例。本品的初始剂量为一周400mg，随后一周250mg，治疗终点为疾病进展或出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或第6周4次125mg/m2。结果显示，联合治疗组和本品单用组有效率分别为22.9%和10.8％。疗效平均持续时间，联合治疗组和本品单用组分别为5.7和4.2个月；与本品单用组相比，联合治疗组患者明显延缓了疾病的进展。
　　另一项多中心单组开放性临床研究，评价了138例EGF受体过度表达的转移性结直肠癌患者接受本品与伊立替康联用的疗效。患者先前均接受过伊立替康治疗，其中74例在治疗后EGF受体仍呈过度表达。本?返某跏技亮课

唑来膦酸注射液
　
【药品名称】
　　通 用 名：唑来膦酸注射液
　　商 品 名：天晴依泰
　　英 文 名：Zoledronic acid Injection
　　汉语拼音：Zuolailinsuan Zhusheye
　　主要成份：本品中主要活性成份是唑来膦酸。
　　化学名称：1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸一水合物。
　　分 子 式：C5H10N207P2•H20
　　分 子 量：290.11
【性状】
　　本品为无色澄明液体。
【药理毒理】
　　药理作用
　　唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。
　　毒理研究
　　遗传毒性：
　　本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
　　生殖毒性：
　　雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0,03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。
　　雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2活0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4活4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。
　　妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。
　　致癌性：
　　采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物 Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

【药代动力学】
　　1、分布
　　64名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注时间5或15分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24小时后血药浓度不到Cmax的1%。最初两相的半衰期t1/2α为0.24小时，t1/2β为1.87小时，唑来膦酸最终清除相的时间较长，在滴注后的2～28天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终清除半衰期t1/2γ为146小时，在给药剂量2～16mg范围内，血浆中药物浓度－时间曲线下面积（AUC0-24h）与给药剂量呈正比。在3相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中2、3相相对于第1相的平均AUC0-24h值比率分别为1.13±0.3和1.16±0.36。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低，与人血浆蛋白结合率大约为22%，结合率与浓度无关。
　　2、代谢
　　体外试验表明唑来膦酸对人P450酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。
　　3、排泄
　　64位患者在给予唑来膦酸24小时内尿液中平均回收率为39±16%，给药后第2日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药0～24小时内尿液中累计排泄百分比率与药物的浓度无关，0～24小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。 给药后0～24小时内唑来膦酸的肾脏清除率为3.7±2.0L/h.，唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酸酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予4mg唑来膦酸的滴注时间从5分钟（n=5）延长至15分钟（n=7），结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了34%（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264± 86 ng/mL),AUC总值提升了10%( 378 ± 116 ng x h/mL vs 420 ± 218 ng x h/mL），AUC值的差异并无统计学意义。

【适应症】
　　恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

【用法用量】
　　静脉滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3～4周给药一次获遵医嘱。

【不良反应】
　　本品最常见的不良反应时发热，其他不良反应主要包括:
　　全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎；
　　消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食