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阿那曲唑(瑞宁得)在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的应用
Anthony Howell教授


　　　2005年,EB- CTCG结合多项临床试验结果进行荟萃分析后显示,辅助内分泌治疗可降低乳腺癌复发率,提高患者生存率。然而长期使用TAM可增加血栓栓塞性疾病、阴道出血/排液、子宫内膜癌等风险,并可产生耐药,使用5年后的致病风险已超过获益。

近年来,早期和进展期乳腺癌的临床研究结果显示,第三代AI对绝经后激素受体阳性妇女的疗效优于TAM,无论是在术后初始应用、术后2~3年TAM治疗后的序贯辅助治疗,还是5年TAM治疗后的延续辅助治疗,第三代AI正在逐步取代TAM而成为绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的新标准。

ATAC是目前具有正式结论和最大样本数的乳腺癌临床试验,旨在验证阿那曲唑是否为一种较TAM疗效更佳、耐受性更好,并可减少复发的早期乳腺癌内分泌辅助治疗药物。研究的主要终点为无病生存期、安全性和耐受性;次要终点包括对侧乳腺癌发生率、远处转移复发时间、总生存率、死亡时间等。该研究共随访49941例患者-年,总事件数为1861件。

ATAC试验结果显示,在所有治疗人群中,阿那曲唑较TAM可显著延长无病生存率13%(HR=0.87),明显降低复发风险21%(HR=0.79),减少远处转移复发时间14%(HR=0.86),降低对侧乳腺癌发生率42%(HR=0.58)。这一结果说明,阿那曲唑可进一步增强辅助内分泌治疗的疗效,使复发危险再次降低26%,而且阿那曲唑的疗效优势贯穿了包括最初1~3年的整个治疗期,并且未出现TAM组在术后1~3年出现的复发高峰。

耐受性分析显示,与TAM相比,阿那曲唑组的不良事件尤其是妇科和血管事件的发生率显著降低。发生药物相关不良事件患者的比例,阿那曲唑和TAM组分别为60.9%和68.4%(p<0.0001)。因不良事件而退出试验的患者比例,两组分别为11.1%和14.3%(P=0.0002)。

ATAC是迄今为止最大规模的比较第三代AI与TAM疗效的临床试验。随着随访时间的延长,阿那曲唑显示出较TAM更好的疗效和耐受性。阿那曲唑在最初3年的疗效优势提示,应早期使用最有效的治疗手段。

2005年11月,国内肿瘤骨转移诊疗主要相关领域专家齐聚海南,就中国实体瘤骨转移的诊断方法、临床治疗规范及诊疗过程中存在的问题进行了热烈的讨论,并一致倡议制定实体瘤骨转移临床诊疗专家共识(草案)。随后,《实体瘤骨转移临床诊疗专家共识》正式开始起草,在共识制定过程中,严格遵循了科学性与可行性相结合的原则和循证医学方法。共识编写完成后,在全国范围内多次广泛征求意见并进行补充和修改,征得各位专家一致同意后定稿。在共识的编写过程中,不可避免地存在一些有异议之处,同时也不可避免地存在一些偏颇和遗漏之处,恳请读者谅解并指正。 ——中国医学科学院肿瘤医院 孙燕



一、概述

乳腺癌骨转移发生率为65%~75%。在乳腺癌远处转移中,首发症状为骨转移者占27%~50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SRE)及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件包括:病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨手术及高钙血症。

二、骨转移的诊断方法

骨放射性核素扫描(ECT)是骨转移初筛诊断方法,推荐用于出现骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的乳腺癌常规初筛诊断检查,以及乳腺癌分期>T3N1M0患者的进一步常规分期检查。骨ECT检查也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查(2B级证据水平)。

磁共振成像(MRI)扫描、CT扫描或X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者,应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT或X线拍片检查,以确诊骨转移。

对于确诊骨转移的乳腺癌患者,应该接受进一步常规检查:血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查,以及胸、腹、骨盆影像学检查。

三、乳腺癌骨转移的临床表现

乳腺癌骨转移以多发溶骨性病变多见,有些患者在溶骨病变治疗后,可在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变,对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。

乳腺癌骨转移的特点:伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量,但骨转移本身一般不直接构成生命威胁;有效的治疗手段较多,不合并内脏转移的患者生存期相对较长。

四、骨转移的治疗

1. 治疗目标

乳腺癌骨转移治疗的主要目标:①缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量;②预防和治疗骨相关事件;③控制肿瘤进展,延长生存期。

2. 治疗方案

乳腺癌骨转移,作为复发转移乳腺癌已经是全身性疾病,可以选择的治疗手段有:化疗、内分泌治疗、生物治疗(分子靶向治疗等);双膦酸盐治疗;手术治疗;放射治疗;镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案,见图1。

3. 治疗原则

全身治疗为主,化疗、内分泌治疗、生物治疗作为复发转移乳腺癌的基本药物治疗,双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状,其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段,放射治疗是有效的局部治疗手段,止痛治疗也很必要。

选择复发转移乳腺癌的治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗;疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗;而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。

进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点:①原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性; ②术后无病生存期较长的复发转移患者(如术后2年以后出现复发转移);③仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移(如非弥散性的肺转移和肝转移,肿瘤负荷不大,不危及生命的其他内脏转移)。

激素反应性乳腺癌,是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的,认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益:原发灶和/或复发转移灶ER和/或 PR阳性;老年患者;术后无病间期较长;曾获益于既往的内分泌治疗。

基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁,而不合并内脏转移的患者生存期相对较长,所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益,因为持续稳定6个月以上患者的生存期与CR+PR相同。由于内分泌治疗更适合长期用药,所以尽量延长治疗时间,从而延长疾病控制时间。

绝经后复发转移乳腺癌,一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂,包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中,新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗,在适合或需要内分泌治疗时,可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。除绝经前患者的联合用药外,目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联用,因为目前尚无临床试验证据表明联合比单药效果更好。

乳腺癌骨转移患者,如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可

骨相关事件对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响,它包括病理性骨折和脊髓压迫,为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗及骨骼手术和恶性肿瘤所致的高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低骨相关事件的发生率。关于双膦酸盐的使用,专家组达成以下共识:

一、何时使用双膦酸盐

二、双膦酸盐使用方法及注意事项

1、使用方法

(1)每3~4周静脉滴注帕米膦酸盐60~90 mg 2小时,或唑来膦酸4 mg15分钟。目前没有证据证明某种双膦酸盐较其他双膦酸盐更有效。选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸比帕米膦酸具有输液时间更短的优势。

(2)X线平片可见溶骨性破坏者,静脉使用帕米膦酸盐90 mg(输注2小时)或唑来膦酸盐4 mg(输注15分钟)1次/3~4周。

(3)双膦酸盐可与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。

(4)长期使用唑来膦酸应注意补钙和维生素D。

2、注意事项

(1)当患者存在肾脏疾病,且血清肌酐< 3.0 mg/dl (相当于265 μmol/L)时,不需改变剂量、输注时间,也不需要间隔使用帕米膦酸或唑来膦酸。

(2)帕米膦酸输注时间不少于2小时,唑来膦酸的输注时间不少于15分钟。

(3)在使用帕米膦酸或唑来膦酸前,应该检测患者血清电解质水平,重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。

(4)使用帕米膦酸及唑来膦酸前应注意进行口腔检查,注意每日清洁口腔,尽量避免服药期间进行口腔手术(包括拔牙)。

3、临床观点

(1)使用双膦酸盐以避免或减少患者接受姑息性放疗。

(2)双膦酸盐有预防骨转移的作用,并可能有潜在预防内脏转移的作用。尽管如此,双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以对于没有骨转移影像学证据的患者,以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者,目前均不推荐使用双膦酸盐。

(3)双膦酸盐可作为乳腺癌术后辅助治疗用药。关于双膦酸盐用于辅助治疗阶段的相关研究结论并不一致。尽管有小样本研究证明化疗加双膦酸盐可降低骨转移风险,但大规模研究尚未完成,因此目前不推荐作为乳腺癌术后预防复发转移阶段的治疗。

(4)双膦酸盐可治疗癌症患者的骨丢失。癌症治疗可能导致不同程度的骨丢失,尤其是绝经后患者长期使用内分泌治疗会加剧骨丢失,因此应该定期检测骨密度。根据美国ASCO专家委员会推荐,如果骨密度评分(T-score)低于-2.5时,就应该开始双膦酸盐治疗;如果T-score在-2.5~-1.0时,可考虑使用双膦酸盐治疗。

(5)乳腺癌患者易发骨质疏松。女性乳腺癌患者由于其年龄和相关治疗,均有可能存在骨质疏松。医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估,根据上述美国ASCO专家委员会推荐的治疗指南,根据T-score评分结果选择是否开始用双膦酸盐,但目前不推荐使用双膦酸盐预防骨质疏松。

4、用药时间及停药指征

(1)用药时间:研究证明,唑来膦酸用于乳腺癌患者出现骨相关事件的中位时间为6~18个月,所以对于乳腺癌患者,唑来膦酸用于预防和治疗乳腺癌SRE用药时间至少6个月。

(2)停药指征:当出现下列情况时应该停药:

●使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应;

●治疗过程中出现肿瘤明显恶化和重要脏器转移并危及生命;

●临床医生认为需要停药时。

5、生化标记物

目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应,但目前仅供研究使用,不建议临床上常规应用。

推荐使用 不推荐使用

双膦酸盐 双膦酸盐

影像学诊断为骨破坏,没有症状。 √

ECT异常,X线平片正常,但CT或MRI显示骨破坏。 √

ECT异常,X线平片正常,且CT或MRI也未显示骨破坏。 √

ECT异常,X线(或CT)证实为骨转移患者。 √

治疗骨转移疼痛 √

对于存在骨转移高风险[高钙血症、乳酸脱氢酶高(LDH) √

或碱性磷酸酶升高]的患者

骨骼是癌转移的常见部位，特别是在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌等，骨转移发生率为30%-85%不等。乳腺癌、肺癌、前列腺癌发病率高，骨转移占总骨转移的80%，转移部位以锥体、骨盆和肋骨多见，其次是股骨和肱骨。
乳腺癌中，69%病人死亡前发生骨转移，而肝、肺转移者分别为37%。骨转移占首发转移者为47%，占所有转移病变的24%。乳腺癌发生骨转移的病人中位生存时间为24个月，而肝转移仅为3个月。
前列腺癌发生骨转移非常高，X线片上表现为骨增生为主，CT扫描上可发现伴有溶骨性改变。像乳腺癌一样，骨转移者可得到长期生存（中位53个月）。
肺癌的发病率在上升，小细胞肺癌首次诊断时伴有较高的骨转移发生率，而鳞癌低。尸检结果所有病理类型的肺癌骨转移发生率相似。X线片上表现为溶骨性病变为主，预后差，发生转移后的中位生存期仅为几个月。

骨转移的机制:
大多数骨转移发生在中轴骨的红骨髓，提示血流缓慢是其中的一个因素，它导致肿瘤细胞停留在这些部位。肿瘤和转移部位本身的生物学特性是另一重要因素，如肺转移，为肿瘤细胞不能通过狭窄的毛细血管所致。另外，由于乳腺和盆腔的血流不仅进入腔静脉，而且与锥体的血管丛相通，当胸腹部压力高时，肿瘤细胞可扩散到锥体。
癌细胞到达骨转移部位后，随着癌细胞的生长，将释放转化生长因子-α、β（TGF-α、TGF-β）和表皮生长因子（EGF）等细胞因子。这些细胞因子激活破骨细胞并增生，破坏骨组织，使癌细胞在这腔内生长，导致骨破坏塌陷和骨折等。肿瘤细胞还可通过刺激肿瘤相关的免疫细胞释放破骨细胞激活因子，导致骨组织破坏吸收，如恶性黑色素瘤可产生TNF、IL-1等，激活破骨细胞。

症状:
骨破坏轻度时可无症状，重度时主要表现为转移部位疼痛，甚至病理性骨折。

诊断:
1、 X线平片：表现为骨破坏和骨修复共存，可发现大于1cm、脱钙50%的病灶。破坏性转移病灶多见于乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和恶性黑色素瘤等，表现为骨破坏、塌陷和骨折。增生性病变多见于前列腺癌，也可发生于乳腺癌、肺癌等，表现为骨密度增高。
2、 放射性核素骨扫描（ECT）：骨扫描发现多发骨转移病变多见，但乳腺癌有20%为单发病灶，且无症状。ECT的阳性检出率与病灶内的破骨细胞活性有关，当病变为纯溶骨性破坏时可能出现假阴性，而肿瘤生长非常慢者的病灶也可能不易区别。恶性黑色素瘤病人由于快速生长而产生溶骨性病灶，易出现假阴性，而且可能出现冷区。其他非肿瘤性所致溶骨性改变也可表现为假阳性。
3、 CT和MRI扫描：CT扫描可显示骨破坏和软组织肿块病灶， MRI扫描诊断骨转移比CT优越。特别在早诊断骨转移方面，MRI扫描比CT、X线平片更优越。MRI对脊髓压迫的诊断很敏感。
4、 其他：骨转移病人血碱性磷酸酶（ALP）、血钙等可升高。

治疗:
骨转移的治疗是姑息性的，主要是消除症状，减轻疼痛，也有极少数病人可达到治愈。骨转移的治疗要根据病人的一般情况、病理类型、原发灶情况、转移病变的范围以及既往治疗情况，个体化实施治疗方案取得最佳疗效。
放射治疗：放射治疗（简称放疗）的作用原理是抑制或杀死肿瘤细胞，使瘤细胞对骨破坏停止，继之，血管纤维基质大量产生，成骨细胞活性增加而形成新骨。溶骨病变产生再钙化，一般在照射后3-6周开始，高峰在2-3月。
放疗治疗骨转移疼痛的缓解率在85%以上，大约一半病人的疼痛能完全消失。50%以上的疼痛，在放疗后1-2周内显示疗效。如果治疗后6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会非常小。
骨转移放疗的最佳技术和剂量与分割目前尚不确定。根据临床经验，适当的大剂量分割比较好。为缓解疼痛，可开始给予15Gy-20Gy/3-4次，然后改为常规分割；或30Gy/10次；或一次性8-10Gy，等等。除脊髓部位外，如果复发，根据病情可给予再次放疗。乳腺癌等放化疗敏感的病人，可给予较高的剂量，甚至达到根治量，结合化疗及内分泌治疗可达到长期生存。
放射性核素治疗：应用锶-89(89Sr)、铼-186(186Re-HEDP)、钐-153（153Sm）静脉注射到体内，这些放射性核素在肿瘤部位高浓度地积聚，通过内放射治疗骨转移。有报道疼痛缓解率为60%左右，副作用主要为骨髓抑制（白细胞和血小板下降）。甲状腺癌细胞对碘-131(131I)有很高的摄取率，利用此特点，甲状腺癌伴有骨转移（及其他部位转移）应用131I内放射治疗，应用前提是无甲状腺组织残留。有报道在碘浓集好的肿瘤，约25%的病人可生存10-15年，否则，仅为8%，无15年生存。
双磷酸盐类：通过降低破骨细胞的活性降低骨破坏的程度。第一代：帕米磷酸二钠（博宁、麦宁等）；第二代：伊班磷酸钠（艾本、佳诺顺、邦罗立等）；第三代：唑来磷酸（择泰、天晴依泰、艾瑞宁等）。研究表明在乳腺癌和恶性黑色素瘤长期给予时，可明显减少骨转移和因骨转移引起的骨破坏。

2005年7月出版的《Clinical Cancer Research》报道了意大利学者Laurentiis M.D.等对HER-2表达状态与乳腺癌内分泌疗效的相关性的荟萃分析结果。

　　实验室研究提示HER-2和雌激素受体间存在复杂的相互作用，并且发现HER-2过度表达的肿瘤对内分泌药物疗效较差。然而，临床情况并非完全如此。研究者对此进行了荟萃分析，综合了Medline、Embase、ASCO论文等数据库资料。选择标准：(a)转移性乳腺癌；(b)内分泌治疗；(c)HER-2表达状态。每个研究都进行HER-2阳性、阴性患者间治疗失败的危险度对比分析。应用Mantel-Haenszel法进行了患者复发危险度的估计。共12个研究的2379例患者资料被分析。总的相对危险度为1.42(95%可信区间，1.32-1.52；P<0.00001)。服用三苯氧胺组的综合相对危险度为1.33(95%可信区间，1.20-1.48；P<0.00001)。其他内分泌药物相对危险度为1.49(95%可信区间，1.36-1.64；P<0.00001)。

　　研究结果显示，HER-2过度表达转移性乳腺癌患者对内分泌治疗疗效较差。[Clin. Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13):4741-8.]

白血病：
（1） 急性白血病：
1、 急性非淋巴细胞白血病：（ANLL）
（1）DA方案：柔红霉素+阿糖胞苷或AA方案：阿霉素+阿糖胞苷
药费：2000余元 总费用：在4000元左右；
（2）HA方案：三尖衫酯碱+阿糖胞苷或HDA方案：三尖衫酯碱+ DA方案
药费：2500余元 总费用：在5000元左右；
（3）DAE方案：DA方案+ Vp-16即足叶乙甙
药费：2500余元 总费用：在5000元左右；
2、 急性淋巴细胞白血病：（ALL）7
（1）VP方案：长春新碱+强的松
药费：2500余元 总费用：在5000元左右；
（2）VDLP方案：长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、强的松
药费：4000元左右；
3、 巩固强化治疗
（1）ANLL：
①中剂量：阿糖胞苷×6次；
②新方案：足叶乙甙（Vp-16）、米托蒽醌（MIT）或胺苯嘧啶（AMSA）
③原方案巩固4-6疗程。
（2）ALL：
①原方案巩固4-6疗程
②大剂量：（MTX）甲氨喋呤
③用其他与原方案无交叉耐药的药组成新方案。
4、 维持治疗：
（1）ANLL：有争论；
（2）ALL：主张维持3年：
每月6-巯基嘌呤（6-MP）或6-巯鸟嘌呤（6-TG）+MTX；
5、 髓外白血病的防治：略
6、 复发难治性白血病的防治：略
（2） 慢性白血病：
1、 慢性粒细胞白血病：（CML）
（1） 马利兰（BUS）、羟基脲（HLL）、靛玉红或甲异靛
（2） 联合化疗；BUS+6-MP或HU+6-MP、BUS+VCR+6MP+PDU。费用在：3000—5000左右元。
（3） 综合治疗：重组α—干扰素、骨髓移植（4） ：另论。
2慢性淋巴细胞白血病（CLL）：
（1） 瘤可宁，（2） 环磷酰胺（CTX）、其他新药。 2000元左右
（3） 联合化疗：COP或CAP方案。但并不（4） 优于瘤可宁。4000元左右
（3）联合治疗：免疫治疗、化疗、放疗有机结合应用。费用另论。
恶性淋巴瘤（ML）：
（一）霍奇金病（HD）：
1化疗：（1）MOPP方案：HN2（氮芥）、VCR（长春新碱）、PCE（甲基苄肼）、PDN（强的松）。3000—4000元
（2）ABVD方案：ADM（阿霉素）、PYM（平阳霉素）、VLB（长春花碱）、DTIC（氮烯咪胺）。4000—5000元
2综合治疗：化疗+放疗
（二）非霍奇金淋巴瘤（NHL）
1低度恶性NHL：
（1）CVP方案：CTX+VCR+PDN 2000元左右、
MOPP方案：NH2（或CTX）+VCR+PCE+PDN。3000—4000元
（2）综合治疗：化疗+放疗
2中度恶性（NHL）：
联合化疗：①CHOP及ProMACE/CYTαBOM交替两组方案应用。费用4000—6000元、
综合治疗：放疗+化疗或免疫、中医药治疗。
3高度恶性NHL：
ProMACE/MOPP或ProMACE/CYTαBOM、6000元左右、
三、多发性骨髓瘤（MM）：
VMCP方案：VCR、MEL、CTX、PDN 2000—3000元、
VBAP方案：VCR、BCNU、ADM、PDN 3000—4000元、
四、乳腺癌（BC）：
1、CMF方案：CTX、MTX、5—FU 2000元左右/周期×5—6周期
2、PCMF方案：DDP、CTX、MTX、5—FU 3000元以上/同上
3、CAP方案：CTX、ADM、DDP、 3000—4000元/同上
4、综合治疗：化疗+手术+化疗+适量放疗
5、解救方案：NP方案、TP方案、 （4000—10000以上）
骨转移的：帕米磷酸二钠+化疗（NP方案） 6000以上、
五、肺癌：
（一）：小细胞肺癌（SCLC）
1、CAO方案：CTX、ADM、VCR、 3000元左右/周期，
2、CE方案：CBP、Vp—16 4000元左右/周期、
（二）：非小细胞肺癌（NSCLC）
1、MVP方案：Mme、VDS、DDP、 4000元左右/周期
2、NP方案：NVB、DDP、 5000元左右/周期、
六、胸腺瘤：
1、ADDC方案：ADM、DDP、VCR、CTX、3000元左右/周期
2、EP方案：Vp—16、DDP 2000— 3000元左右/周期
七、恶性胸膜间皮瘤：
1、CAP方案：CTX、ADM、DDP、 3000元左右/周期
2、CAO方案：CTX、ADM、VCR、 2000—3000元/周期、
八、食管癌：
1、PFP方案：PYM、5—FU、DDP、 3000元左右/周期
2、MFP方案：MMC、5—FU、DDP、 2000—3000元/周期
九、胃癌：
1、AFP方案：ADM、5—FU、DDP 3000—4000元/周期
2、MFP方案：MMe、5—FU、DDP 3000元左右/周期
十、大肠癌：
1、LF方案：CF、5—FU 2000元以内/周期
2、HF方案：HePT、CF、5—FU 3000—4000元/周期
十一、肝癌：
1、介入治疗：HCPT、5—FU、DDP 1万元左右/周期
2、、MFP方案：MMC、5—FU、DDP 3000—4000元/周期
十二、胰腺癌：
1、MAF方案：MMC、5—FU、ADM、 3000元左右/周期
2、HAF方案：HCPT、5—FU、ADM、 4000元左右/周期
十三、头颈部癌：
1、FP方案：5—FU、DDP、 2000元左右/周期
2、PFP方案：PYM、5—FU、DDP 3000—4000元/周期
十四、鼻咽癌：
1、PF方案：5—FU、DDP、 3000元以内/周期
2、PFB方案：5—FU、DDP、BLM、 4000元左右/周期
十五、膀胱癌：
1、CAP方案：CTX、ADM、DDP、 3000元左右/周期
2、MVP方案：MMC、VLB、DDP 3000元左右/周期
十六、肾癌：
1、IL-2+IFN：IL-2、α-IFN、5-Fu 5000元左右/周期
2、MFP方案：MMC、5-Fu、DDP 3000元左右/周期
十七、肾母细胞瘤癌：
1、ACTD+VCR+ADM 3000元左右/周期
2、ACA方案：ACTD、VCR、ADM

孙燕

　　　集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)为一类刺激骨髓多能造血干细胞向粒单系祖细胞集落分化，并使其发育为成熟粒细胞、巨噬细胞的体液性造血因子，包括多功能集落刺激因子(multi-CSF)，又称白细胞介素材；粒细胞单核巨噬细胞集落和单核巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等。由于生物主程技术的进步，目前上述各种CSF已经进入临床，目前在临床使用的多为基因工程重组的产品。这些药物虽然作用机制有一定差异，但对肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症均有明显的防治作用，可以减轻化疗后白细胞下降的程度，缩短白细胞低下维持的时间，促使白细胞尽快恢复，使化疗或放疗顺利按计划进行，提高疗效。同时，由于白细胞低下的时间缩短，发生感染的机会降低，应用抗生素的需要减少，对骨髓移植后造血功能的恢复也有明显促进作用。因此，在临床肿瘤治疗中的应用相当广泛，但也存在一些问题。以下就近年来CSF临床应用中的几个问题加以讨论。
１临床常用的几种CSF应用上应有区别 　　
目前国际上用于临床的CSF主要有3种，其名称和作用如下。
1.1　G-CSF的主要作用及产品
· 刺激骨髓CFU-G向成熟粒细胞分化、增殖。
· 促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放。
· 激活成熟粒细胞的功能，延长其寿命
· 刺激骨髓造血干细胞向外周血释放，而且作用发挥较快，不良反应相当轻微，所以是目前配合化疗、放疗的常用药物。 　　
我国常用的商品有：
· 格拉诺赛特(Granocyte)，为中外制药研制的由中华苍鼠卵巢细胞表达的带有糖链的天然型G-CSF(1enograstim)，有50，100和250μg3种规格。特点是分子结构中带有糖链，和人天然型(3-CSF的氨基酸排列顺序和立体结构完全相同，pH值和血浆pH值相近，在体内的活性和稳定性均较好。
· 惠尔血(Gran)，为麒麟鲲鹏(中国)生物药业公司产品，为由大肠杆菌表达的基因重组人集落刺激因子(Fil-grastim)，不带有糖链。每安瓿含量有75，150和300μg3种规格。 　　
·国产的有瑞血新(深圳新鹏)等厂家的产品。
1.2　GM-CSF主要作用及产品
· 促进骨髓造血细胞较早阶段的CFU-GM增殖、分化。
· 促进粒系统和单核巨噬细胞的增殖，使外周血粒细胞和单核巨噬细胞明显增加。
· 激活成熟粒细胞和单核巨噬细胞的功能，提高抗感染和免疫功能。
　　　我国常用的有：生白能(Leucomax)，为先灵葆雅公司产品，有150和300μg2种规格。GM-CSF可以根据患者白细胞下降的程度和骨髓功能决定应用的剂量。GM-CSF主要用于骨髓移植和化疗放疗后骨髓严重抑制的患者。不良反应一般较大，表现为发热、头痛、流涕、骨痛、乏力等感冒样症状，少数可有胸闷、气短、皮疹等症状。国产同样制剂有厦门特宝生物工程公司的特尔立、华北制药的吉姆欣等，均为基因工程生产的非糖化酸性蛋白rhGM-CSF。
1.3　M-CSF国外已有基因工程产品，主要用于骨髓移植或免疫功能低下的患者。
２　如何使用CSF 　　
2.1　预防性应用
　　即在白细胞未明显下降时应用，以避免由于化疗或放疗引起严重骨髓抑制。一般从化疗或放疗后48h开始，连续用药5-7d。停药的指标是白细胞超过10×109/L或化疗/放疗后白细胞一直在正常范围。如果用药7d白细胞仍低于正常，应继续用药数日，达到上述指标后再停药，以免停药后白细胞又再低下。这样用药一般采用G-CSF的较低剂量，不良反应也较小。如果预期除粒细胞以外还会有免疫功能和血小板降低，则选用G-CSF较合适。
2.2　治疗性用药　　
治疗性用药是指白细胞业已降低后用CSF迅速提高血像。一般希望白细胞尽快上升，所以用药量应当较大。这时有的患者需要静脉滴注。不言而喻，不良反应也会比较明显。GM-CSF对有粒细胞低下并有感染的患者疗效较好。
2.3　在高剂量化疗／放疗后配合自体骨髓或造血十细胞移植
　　选用高剂量的GM-CSF为好，可以使患者较快地渡过骨髓严重抑制阶段，免疫和骨髓功能迅速恢复。
　　从以上讨论不难理解，用药目的不同，应当选用的CSF和剂量也不相同。
用药时注意事项
　　G-CSF的主要副作用是骨痛，15%～39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治疗后出现骨痛，当剂量提高后，这种反应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，但大多能耐受。其它罕见的副作用包括低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。GM-CSF的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲减退及注射部位的疼痛等。
3 用法用量
3.1　化疗前和化疗期间不能同时用药
　　不难理解，如果在化疗前或化疗期间用药，由于CSF动员骨髓的造血细胞增殖，骨髓对化疗特别敏感，导致严重骨髓抑制。这样的例子屡见不鲜，需要特别重视。较大面积的放疗期间原则上也是如此，但如果放疗比较局际，用了CSF问题不大。但实际上这样的小面积放疗本无必要应用CSF。
3.2　应尽可能不要静脉用药　　除非在紧急情况下我们一般不主张静脉滴注。原因之一是CSF发挥作用需要一定时间，皮下或肌肉注射较合适。另一方面有的CSF，特别是GM-CSF可能导致过敏，静脉注射有时会相当严重，医生需要注意观察。特别是第1次滴注时要求医生在床旁观察，一

作者: chinahyljj 发布日期: 2005-12-06 查看数: 4 出自: http://emuch.net
一、回声强度定名
1、无回声：无点状及其他形状的回声，呈一片黑色暗区。
2、低回声：病变回声辉度低于周围正常组织。
3、等回声：病变回声辉度与周围正常组织几乎相等。
4、高回声：病变回声辉度高于周围正常组织。
二、回声形态定名
1、光点：细小的亮点回声，直径通常小于0.2cm。
2、斑状强回声：为片状明亮回声，直径0.3～0.5cm。
3、团状强回声：为大于0.5cm的团样明亮回声。
4、带状强回声：为线条样明亮回声。
5、环状强回声：为圆环状明亮回声。
6、透声：声波能良好地透过组织或病变，致后方回声增强。
7、声影：声波传播途径中，因反射吸收等因素，使声能大量衰减，阻碍声的传播，引起回声明显减弱。
三、特征性超声图像描述
1、靶环征：病灶中央呈等回声小团块，四周有较宽的弱回声环。
2、牛眼征：为强或等回声团块，周围有环状暗带，团块中央液化，酷似牛眼。
3、平行管征：胆管增粗与门静脉内径相似，形成平行管征。
4、慧星征：团块强回声后方有数条平行的条状回声。
5、假肾征：声像的形状像肾脏，但并非为肾脏。
6、声晕：实性肿块周围出现圆环状暗带。
7、卫星征：病灶周围出现小病灶，犹如卫星环绕。
8、镶嵌征：瘤体内包含小肿瘤，瘤体之间互相有隔带。

原因不明发热（Fever of Unknown Origin，FUO）

定义：指发热持续2～3周以上，体温超过38.5 ℃，经完整的病史询问、体格检查以及常规的实验实检查仍不能明确诊断者。有人统计FUO中感染，肿瘤性疾病，结缔组织病占80％以上，最终诊断不明者约为5－10％。而且不同年龄组 FUO 的病因具有各自不同的规律：6岁以下患儿—感染性疾病的发病率最高，特别是原发性上呼吸道、泌尿道感染或全身感染，6～14岁中结缔组织—血管性疾病和小肠炎症性疾病为最常见的病因 而14岁以上的成人—感染性疾病仍占首位，但肿瘤性疾病的发病率明显增高。

一个疾病尤其是疑难杂症的诊断正确与否关键在于你是否拥有正确的临床思维啊。
现在思维模式的变化很快，进入循证医学模式后，对于一个疾病的诊断不能凭老师和科室主任或专家的经验啊。这也是你们学习过程中一定要掌握的，一定要学会按照循证医学的模式对疾病进行和治疗。
目前循证医学大多用于指导治疗，有关诊断方面的应用才开始啊。
针对这个病人，我们可以按照这样的四步法过程来开展：

1:详细的全面的收集有关临床资料，
2：正确的分析，评价，整理这些你收集的资料，
3：提出你认为最可能的诊断，
4:确立或随时修改你的诊断。

在有关详细的全面的收集有关临床资料环节中要掌握两个基本原则即有的放矢的原则和重复原则。前面的原则好理解，在我们询问病史和查体时，一定要带有明确的目的性，我希望发现什么？哪些线索会帮助我明确诊断？申请化验，物理检查，会诊同样要有很强的目的性。所谓重复性原则指采集病史、查体、重要检查等时可能因为医生遗漏或忽视或者病人遗忘、忽视，甚至隐瞒等各种原因导致入院初期的询问病史和检查有时不可避免地会有所遗漏，同时因为疾病的发展有其自身的时间规律，有些症状、体征是逐步显现出来的。这时很多检查或体检一定要重复，甚至反复进行。在有关正确的分析，评价，整理这些你收集的资料环节中你一定要客观合理的评价所有的相关资料，而不能为了证明或否定某些诊断而依据自己的喜好应用.

在有关提出诊断环节中一定要把握三个重要的基本原则即：一元论原则，常见病或多发病原则，可治性原则。所谓一元论原则指尽可能用一种疾病去解释整个各种临床表现或病理或病生改变，所谓常见病或多发病原则指在选择第一诊断时一定要尽可能选择常见病或多发病，有人认为即使是疑难病人，非特征性表现的常见病仍较罕见病常见。所以一定要注意把握一些常见病的非特征表现。

一般认为对于疑难病例可以按照以下顺序进行诊断：
1.优先考虑典型表现的常见病；
2.典型的少见病；
3.不典型的常见病；
4.最后考虑不典型的少见病。

所谓可治性原则指对于若干个可能诊断中尽可能优先考虑可以治疗的疾病作为第一诊断。当然还有其它一些小原则如：应尽可能考虑当地流行和发生的传染病和地方病，尽可能考虑器质性疾病，要事实求事的对待所有客观纯在的临床现象等等”

分类：抗肿瘤抗生素


【别名】 14-羟基柔红霉素;14-羟基正定霉素;羟基正定霉素 ,亚得利亚霉素, 亚德利亚霉素, 羟基柔红霉素, 羟基红比霉素,多柔比星,阿霉素

【外文名】Doxorubicin ,ADR,ADM,NSC-123127

【适应症】 1.用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌均有效。 2.对膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌及头颈部癌亦有效。 3.对胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效。
【用量用法】 静脉给药，一般主张间断给药：每平方米体表面积４０～６０ｍｇ，每３周１次；或每日每平方米体表面积２０～３０ｍｇ，连续３日，间隔３周再给药。也有人给予每平方米体表面积２０～３５ｍｇ，每周１次。目前认为总量不宜超过每平方米体表面积４５０～５５０ｍｇ，以免发生严重心脏毒性。

【注意事项】 1.骨髓抑制：表现为白细胞和血小板减少，约６０％～８０％病人均可出现。 2.心脏毒性：有６％～３０％病人可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速，室性期外收缩及ＳＴ－Ｔ改变，与剂量和给药方案无关，一般不影响药物的使用。有１％可出现心肌病变而引起急性心力衰竭。这种心力衰竭大多发生于总量超过每平方米体积４００ｍｇ的病人，与原先存在的心脏疾病无关。所引起的心脏病变多出现在停药后１～６个月（平均２．５个月）。近年来认为，及早给予维生素Ｂ６和辅酶Ｑ１０或在出现早期应用强心甙，可降低本品的毒性，但不影响其抗肿瘤作用。 3.脱发：１００％的病人均有不同程度的毛发脱落，停药后可恢复生长。 4.消化道反应有恶心，少数有呕吐。有的病人可有口腔粘膜红斑、溃疡及食管炎、胃炎。 5.少数病人有发热、出血性红斑、肝功能损害。如药物漏出血管，可引起组织溃疡和坏死；药物浓度过高可引起静脉炎。用药后尿可呈红色。

【规格】 针剂阿霉素：每支１０ｍｇ、５０ｍｇ。

药名：法玛新(表阿霉素针)
通用名：表阿霉素
规格：普强(进口) 10mg
零售价：210元
包装：720支
经销区域：
产品说明：
【药物名称】表柔比星 Epirubicin[国家基本药物]

【药物类别】抗肿瘤抗生素
【药物别名】表阿霉素、法玛新
【分子式成分】化学名：（7S：9S）-9-羟乙酰基-4-甲氧基-7，8，9，10-四氢-6，7，9，11-四羟基-7-O-（2，3，6-三去氧-3-氨基α-L-阿拉伯吡喃糖基）-5，12-萘二酮盐酸盐。分子式：C27H29NO11·HCl。分子量：579.98。本品为微带橙红色的疏松块状物。
【制剂规格】粉针剂：10mg。
【药理毒理】4＇位置上的羟基由顺位变为反位。为一细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核。本品的作用机制与其能与DNA结合有关。体外培养的细胞加入本品可迅速透入胞内，进入细胞核与DNA结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。疗效与阿霉素相等或略高，而毒性尤其是心脏毒性低于阿霉素。
【药 动 学】体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆半衰期约40小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。48小时内，9～10％的给药量由尿排出，4天内，40％的给药量由胆汁排出，该药不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。
【适 应 证】急性白血病和恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌（包括原发性肝细胞癌和转移性癌）以及甲状腺髓样癌等多种实体瘤。
【不良反应】心肌毒性较多柔比星为轻，其发生率和严重程度与本品累积量成正比，迟发的严重喷射性心力衰竭大多在用药后半年以后或总剂量逾700mg时发生。常见恶心、呕吐、口腔炎、食管炎及白细胞减少、脱发。偶见心肌毒性，并应警惕充血性心力衰竭的可能，有时可发生淬死。亦可出现胃痛、腹泻或全胃肠炎、高尿酸血症和肾脏损害等。静脉外溢可出现疼痛、组织坏死甚至峰窝组织炎。
抑制骨髓造血功能，表现为血小板及白细胞减少。有延缓性心脏毒性，引起心脏毒性的平均剂量为935 mg/m2，而阿霉素为468 mg/m2。脱发：约60-90%病例可出现，一般是可逆的，男性可见胡须生长受抑。粘膜炎：一般表现为胃炎伴糜烂，舌两侧及舌下腺炎。胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻。少数病例可见发热、寒颤、荨麻疹及过敏反应。
【相互作用】与其他化疗药同用，应避免相互接触和放同一容器内给药，与严重抑制骨髓的亚硝脲类、丝裂霉素等同用应酌减用量。与大剂量环磷酰胺（大于1g）或胸部放疗同用更应减量。
【用法用量】静脉或动脉内注射，临用前加生理盐水溶解成2mg/m1浓度。静脉滴注，加100ml～250ml生理盐水点滴。成人常用量为每疗程按体表面积50mg～70mg/m2，可1次给予，也可于第1日、8日等分给药，3周～4周后重复（腔内化疗可于2周～3周后重复）。联合化疗时一般可用单剂量的2/3。总剂量不宜超过700mg/m2，儿童用量约为成人量的1/3～1/2。腹腔内化疗，60mg～80mg/次，联合应用顺铂和氟尿嘧啶或丝裂霉素，特别是大容量腹腔内化疗可提高疗效。动脉内给药，60mg～80mg/次，也宜联合用药，特别是同用顺铂，1次/1月～3月。胸腔内或膀恍内给药，50mg～60mg/次，前者可与顺铂同用但胃肠道反应则明显增加，大多需于用药前静脉给予血清素受体抑制剂和地塞米松，以避免立时可能出现的恶心、呕吐。
用药须知在静脉滴注时应防止药物漏出血管外，以免引起组织损害和坏死。本品不能与肝素合并使用，以防产生沉淀。
【用药过量】 本品总限量为按体表面积550～800mg/m2。
【注意事项】细胞内本品浓度在长期维持于低血浆浓度时作用可大为增强，因而有人主张本品宜用持续点滴给药法。本品的肝清除量较高，适用于局部化疗如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。妊娠D类，孕妇、哺乳期妇女和对本品、多柔比星、表柔比星过敏者及用过足量多柔比星或表柔比星者禁用。周围血象中白细胞或血小板低、发热或伴明显感染、恶液质、失水、出血、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、明显黄疽或肝肾功能及心肺功能不全者均禁用本品。肝肾功能损害，用量应酌减。2岁以下幼儿和大于60岁的老年病人慎用，且用药剂量应相应减少。以往做过胸部放射治疗或用过大剂量环磷酰胺者，本品的每次用量和总累积剂量均应相应减少。在用药期间和周围血象白细胞减少时禁行牙科手术（包括拔牙），并要保证每日有足够的排尿量。用药期间及停用本品后3个月～6个月内禁行病毒疫苗接种。
1.关于心脏毒性
（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体实验表明，表阿霉素的心脏毒性比它的同分异构体阿霉素小。比较性研究表明，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表阿霉素治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；
（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表阿霉素心脏毒性的潜在危险可能增加；
（

美国食品和药物管理局（FDA）已批准cetuximab作为治疗晚期结肠癌的药物上市。Cetuximab是迄今第一个获得批准治疗结肠癌的单克隆抗体药物。瑞士已批准了MerckKgaA公司的抗癌药物Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）（也称C-225），用于对irinotecan（伊立替康）标准疗法不再响应的结肠癌患者。这是Erbitux在全球的首次获批。

【作用机制】
Cetuximab为IgG1单克隆抗体，是表皮生长因子受体(EGFR)阻止剂。Cetuximab主要通过干扰癌细胞表面一种名为“表皮生长因子受体（EGFR）”的蛋白质生长，通过抑制表皮生长因子受体，减少癌细胞进入正常组织的几率，控制癌细胞的转移，达到抗癌目的。它虽然不能延长结肠癌患者生命，但是能够部分缩减已扩散至身体其他部位的癌细胞。临床试验结果显示，同时接受新药和另一种化疗药物治疗的患者中，有近２３％的人结肠肿瘤不同程度地缩减。只接受新药治疗的患者中也有约１１％的人结肠肿瘤出现缩减。

Cetuximab是一种人和鼠的EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成，Cetuximab可以竞争性的抑制EGF及其它配体的结合，阻断了受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡，减少基质金属蛋白酶和血管表皮生长因子（VEGF）的生成，体外实验和动物实验显示ERBITUX可以抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的生长，而对缺乏EGFR表达的人肿瘤细胞则没有抗肿瘤活性，此外还发现Cetuximab与化疗联合应用要优于单独化疗。

【适应症】晚期结肠癌、肺癌。

【用法与用量】
intravenous use only联合OXALIPLATIN的方案：Cetuximab 400 mg/m2 loading one dose week #1 of cycle #1250 mg/m2 weekly starting on week #2 and oxaliplatin 85 mg/m2 dl,
LV 200 mg/m2, d1 & d2,5-FU 400 mg/m2 bolus then 600 mg/m2 CI (22 hours) d1 & d2 (FOLFOX4) every 2 weeks 。

【不良反应】

最常见的非血液毒性包括痤疮状皮疹，感染及疲劳。在临床研究中常见的不良反应是出疹、虚弱、痢疾、恶心、腹痛与呕吐。在极少数患者中，还可能发生致命性的变态反应。

主要的副作用包括严重的输液反应（发生率约5%，90%出现在第一次输注时），包括急性气道阻塞，荨麻疹以及低血压，发生严重输液反应时需要立刻停药并且今后也不能再使用，处理包括肾上腺素、皮质激素，静脉注射抗组胺药物，支气管扩张剂，直到症状缓解。

大约有<0.5%的患者出现间质性肺病，有1例因间质性肺炎导致肺水肿而死亡，2例患者原先的间质纤维化加重，所有患者的症状均出现在第四次和第十一次用药之间，如果确定患者出现了间质性肺病，那么需要立刻停药并给与相关处理。

在临床试验中，皮肤毒性包括痤疮样丘疹，皮肤皲裂以及软组织炎症等，其中痤疮样丘疹的发生率达88%，其中12%为3-4度，部分皮肤的毒性可以导致其他并发症包括葡萄球菌的感染和脓肿需要切开引流，当出现皮肤毒性时需要密切观察防止感染，必要时可以予以对症处理，当出现重度的痤疮样丘疹，可考虑调整药物剂量。

Infusion Reactions: Severe infusion reactions occurred with the administration of 5 ERBITUX in approximately 3% of patients, rarely with fatal outcome (<1 in 1000). 6
Approximately 90% of severe infusion reactions were associated with the first infusion of 7 ERBITUX. Severe infusion reactions are characterized by rapid onset of airway 8
obstruction (bronchospasm, stridor, hoarseness), urticaria, and hypotension (see 9
WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). Severe infusion reactions require 10 immediate interruption of the ERBITUX infusion and permanent discontinuation from 11 further treatment.

【性状】

剂型：

剂量：mg/

【研发/生产商】百时美施贵宝公司 Merck 瑞士当局允许Erbitux进入快速注册程序，默克公司闻讯已经着手装船业务。Merck KgaA公司享有Erbitux在美国与加拿大以外市场的所有权，在日本，Merck KgaA公司将与ImClone Systems Incorporated一起销售该品。

【临床研究结果】

肺癌

2003年5月31日第39届美国肿瘤学会年会(ASCO)上，百时美施贵宝公司的四组临床研究数据表明，正在研究中的cetuximab和多种标准化疗药物的联合方案对晚期非小细胞肺癌具有潜在疗效。克罗拉多大学癌症中心教授Paul A. Bunn Jr.表示“这些早期研究数据表明cetuximab与化疗联合可以获得比单独化疗更好的治疗效果。更多的试验将用来评估cetuximab的具体疗效。”

研究者介绍了四组cetuximab对晚期非小细胞肺癌患者的治疗活性的临床结果。

在一项随机II期临床试验中，cetuximab联合顺铂和诺维本，响应率由 32.3%提高到了53.3%。

在一项对61位未化疗的非小细胞肺癌患者的IB/IIA临床试验中，cetuximab+健择+卡铂联合治疗，部分响应率为28.6%。疾病稳定率为60%，疾病控制率为88.6%。

在一项对31位预

通用名：醋酸甲地孕酮胶囊
商品名：佳迪
英文名：Megestrol Acetate Capsules
汉语拼音：Cusuan Jiadiyuntong Jiaonang
本品主要成份及其化学名称为：
醋酸甲地孕酮：
6-甲基-17α-羟基孕甾-4,6-二烯-3.20-二酮17-醋酸酯
分子式：C24H32O4
分子量：384.52
【性状】
本品为硬胶囊剂，内容物为白色颗粒。
【药理毒理】
本品为半合成孕激素衍生物，对激素依赖性肿瘤有一定抑制作用。 其作用机理与甲羟孕酮相同，可能是通过对垂体促性腺激素分泌的影响，控制卵巢滤泡的发育及生长，从而减少雌激素的产生。作用于雌激素受体，阻止其合成和重新利用，干扰其与雌激素的结合，抑制瘤细胞生长。此外，还可拮抗糖皮质激素受体，干扰类固醇激素受体与细胞生长分化相关的调节蛋白间的相互作用。
【药代动力学】
口服本品0.16g后，3.5小时达血清最高浓度，约为117ng/ ml，吸收半衰期为2.5小时。大部分药物以葡萄糖醛酸结合物形式经肾脏排泄。消除相半衰期为32.5小时。
【适应症】
主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌，对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
【用法用量】
一般剂量：每次0.16g（1粒0.16g胶囊或2粒0.08g胶囊），口服，每日1次。高剂量：每次0.16g（1粒0.16g胶囊或2粒0.08g胶囊），口服，每日2～4次。（晚期恶液质病人剂量：160-480mg/d）。
【不良反应】
不良反应与其它孕酮类药物相似，但一般较轻。体重增加为本品常见不良反应，是由于体内脂肪和体细胞体积增加所致，而不一定伴有液体潴留。对于晚期癌症恶病质及体重下降患者，这种副作用常

常是有益的。血栓栓塞现象罕见报道，包括血栓性静脉炎及肺动脉栓塞。其它反应可引起乳房痛、溢乳、阴道流血、月经失调、脸潮红。也有肾上腺皮质醇作用，满月脸、高血压、高血糖。子宫出血发生率为1～2％。偶见恶心及呕吐，罕见呼吸困难、心衰、皮疹等反应。
【禁忌】
对醋酸甲地孕酮或本品的任何成分过敏的患者禁用。对伴有严重血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病、严重肝功能损害和因骨转移产生的高钙血症患者禁用。禁用于妊娠诊断试验。
【注意事项】
对接受本品治疗的患者应进行常规的密切监测，对未控制的糖尿病及高血压患者需小心使用。不主张用于乳腺癌的术后辅助治疗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
由于在妊娠起首四个月内，应用孕酮类药物对胎儿有潜在性伤害，故不推荐使用本品。本品对新生儿具有潜在的毒害作用，哺乳期妇 女用药期间应停止哺乳。育龄妇女应避免妊娠。
【药物相互作用】尚不明确。
【规格】0.08g和0.16g。
【贮藏】避光、密闭保存。
【包装】塑料瓶。0.08g：8粒胶囊/瓶, 12粒胶囊/、0.16g：8粒胶囊/瓶, 10粒胶囊/瓶。
【有效期】0.08g为1.5年，0.16g为2年。
【批准文号】0.08g：国药准字H19991016
0.16g：国药准字H19991017
【生产企业】南京先河制药有限公司

四、尤文肉瘤
VAC方案-----28天重复
长春新碱 2MG IV 第1天
放线菌D 2MG/M2 IV 第1天
环磷酰胺 1200MG/M2 IV 第1天
VAC方案-------28天重复
长春新碱 2MG IV 第1.29天
阿霉素 75MG/M2 IV 第1.29天
环磷酰胺 1200MG/M2 IV 第1.29天
T9方案------64天重复
阿霉素 20MG/M2 IV 第1.2.3天，第42.43.44天
甲氨喋呤 12MG/M2 IV 第1.2.3天，第42.43.44天
环磷酰胺 1200MG/M2 IV 第1.42天
放线菌素D 0.5MG/M2 IV 第21.22.23天
博来霉素 10MG/M2 IV 第21.22.23天
长春新碱 1.5MG/M2 IV 第1.7.14.21.30天
IE方案AC方案序贯治疗
异环磷酰胺 1.6G/M2 IV 第1-5天
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第15天
21天一周期，3周期后接
阿霉素 35MG/M2 IV 第8天
环磷酰胺 150MG/M2 PO 第1-7天
21天一周期，*3周期
五、卡波西氏肉瘤
ABV方案----28天重复
阿霉素 40MG/M2 IV 第1天
博来霉素 15MG IV 第1.15天
长春花碱 6MG/M2 IV 第1天
紫杉醇单药治疗-----21天重复
紫杉醇 135MG/M2 IV 第1天
A干扰素方案
A干扰素 2百万/M2 IM QD*4周
如果有效，则
2百万/M2 IM 3次/周12周
如果仍有效
3百万/M2 然后 IM或SC QD*4周
如果无效
9M/M2 IM QD*2周
18M/M2 IM QD*2周
36M/M2 IM QD*2周
然后36M/M2 IM 3次/周


一、睾丸癌
EP方案----21天重复-----避免术后的腹膜后淋巴结转移
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-5天
顺铂 20MG/M2 IVD 第1-5天
BOP方案----28天重复
博来霉素 15MG IV 第1.15天
15MG CIV 第8-12天
24小时持续 第22-26天
长春新碱 2MG IV 第1.8.15.22天
顺铂 20MG/M2 IVD 第1-5天
1MG/KG IV 第8.22天
顺铂应碱化利尿以及预防消化道反应
PEB方案---21天重复
顺铂 20MG/M2 IVD 第1-5天
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-5天
博来霉素 30MG/M2 IV 第2.9.16天
PEB方案----28天重复
卡铂 250MG/M2 IV 第1天
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-5天
博来霉素 30MG IV 第5.12.19天
（平阳霉素）
IVP方案-----21天重复
异环磷酰胺 1.2G/M2 IV 第1-6天
须应用美司那400MG0.4.8小时预防可能的出血性膀胱炎
长春花碱 0.11MG/KG IV 第1-2天
可用足叶乙甙代替
顺铂 20MG/M2 IVD 第1-5天
IEP方案----21重复*4
异环磷酰胺 1.2G/M2 IV 第1-5天
足叶乙甙 75MG/M2 IV 第1-5天
顺铂 20MG/M2 IVD 第1-5天
美司那 120MG/M2 IV 于IFO化疗前冲入
400MG/M2 CIV 第1-5天
（连续静脉点滴24H）
二、膀胱癌
腔内化疗常用药物
赛替啶 30-60MG+60ML生理盐水，注入膀胱，每周1次，共6-8次。术后30分钟灌注减少复发和种 植率
丝裂霉素 40MG+60ML生理盐水，每周1次灌注膀胱，共8次。后改每3个月1次*12次。有效率70%
阿霉素 20-100MG+60MG生理盐水，每周或每月1次，有效率31%-87%。50MG疗效高毒复小。
卡介苗 浅表性膀胱癌最为肯定的生物制剂。120MG BCG+50ML生理盐水，经导管注入膀胱，每周
1次*6次，后改为每2周一次*6次。
干扰素 100万每周1次*8周，（具体剂量可个体化）。有效率74%
MVAC方案------28天重复----毒性大，注意G-CSF的治疗）---晚期移行细胞癌
甲氨喋呤 30MG/M2 IV 第2.15.22天
长春花碱 3MG/M2 IV 第2.15.22天
阿霉素 30MG/M2 IV 第2天
顺铂 70MG/M2 IVD 第2天
CMV方案-----21天重复----晚期移行细胞癌----适用于老年或有心脏疾患的病人
顺铂 75MG/M2 IVD 第2天
甲癌喋呤 30MG/M2 IV 第1.8天
长春花碱 4MG/M2 IV 第1.8天
CAP----输尿管移行细胞癌----21-28天重复*3
环磷酰胺 650MG/M2 IV 第1天
阿霉素 50MG/M2 IV 第2天
顺铂 70-100MG/M2 IVD 第1天
TIP方案---28天重复
紫杉醇 135-175MG/M2 IV 第1天
异环磷酰胺 1.5G/M2 IV 第1-3天
美司那 400MG IV 第1-3天
（在IFO化疗后0.4.8H）
顺铂 70MG/M2 IVD 第1天
GC------28天*3
双氟胞苷（健择） 1000MG/M2 IV 第1.8.15天
顺铂 70MG/M2 IVD 第2天
三、肾癌--对放化疗及内分泌治疗不敏感，对生物治疗和免疫化疗关注多。
干扰素递增方案----应用8周左右，客观有效率24%，且1/3病情有效。
干扰素A-2B 3MU SC 3/周（第1周）
6MU SC 3/周（第2周）
9MU SC 3/周（第3周以后）
13-顺式维甲酸 0.5MG/KG PO 分两次口服
IIF生物化疗方案-----28天重复
干扰素 40万 SC QD*28
IL-2 20万 CIV 第1-5天
氟尿嘧啶 600MG/M2 IV 第1-5天
II方案
IL-2 2OM-IU/M2 IV 每周3次（第1.4周）
IL-2 5M-IU/M2 IV 每周3次（2.3.5.6周）
干扰素A 6M-IU/M2 SC 每周1次（1.4周），每周3次（2.3.5.6周）
四、前列腺癌----内分泌治疗为主，失败后才应用化疗
MP方案---21天重复
米拖蒽醌 12MG/M2 IV 第1天
强地松 5MG PO BID
CFP方案---21天重复----用于转移性激素抗拒性前列腺癌，有效率41%
环磷酰胺 500MG/M2 IV 第1天
氟尿嘧啶 500MG/M2 CIV 第1天
顺铂 50MG/M2 IVD 第1天
EE方案----28天重复---口服应用，适用于老年及行走不便患者
足叶乙甙 50MG/M2 PO QD*21天
雌二醇氮芥 15MG/M2 PO Q

一、白血病

DA方案-----成人急性髓性白血病（AML）
柔红霉素 25-45MG/M2 IV 第1-3天
阿糖胞苷 100MG/M2 CIV 第1-7天
持续静脉点滴8-12小时

DAT方案---AML
柔红霉素 25-45MG/M2 IV 第1-3天
阿糖胞苷 100MG/M2 CIV 第1-7天
巯鸟嘌呤或 100MG/M2 PO 第1-7天
足页乙甙 75-100MG/M2 IV 第1-7天

HA方案----AML
三尖杉酯碱 3-6MG/天 IV 第1-7天
阿糖胞苷 150MG/M2 IV 第1-7天
巯鸟嘌呤 100-200MG/M2 PO 第1-7天

HOAP方案----AML
三尖杉酯碱 1-4MG/天 IV 第1-7天
长春新碱 2MG/天 IV 第1天
阿糖胞苷 100MG/天 IV 第1-7天
强地松 40MG/天 PO 第1-7天

ME方案-----复发性急性髓性白血病
米托蒽醌 10MG/M2 IV 第1-5天
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-5天

HD-DA方案----复发性成人急性髓性白血病
阿糖胞苷 3000MG/M2 IV QL2H 第1-6天
柔红霉素或 30-45MG/M2 IV 第7-9天（大于60岁30MG/M2）
阿霉素 20MG/M2 IV 第7-9天

CECA方案-----成人急性髓性白血病的复发/抢救治疗
环磷酰胺 1G/M2 IV 第1-3天
足叶乙甙 200MG/M2 IV 第1天
卡铂 150MG/M2 CIV 第1-3天
阿糖胞苷 1G/M2 IV 第1-3天

ATRA方案----急性早幼粒细胞白血病（APL）
全反式维甲酸 45MG/M2 PO 至CR
至CR后立即接受常规化疗

BUS单药-----慢性髓细胞白血病（CML）
马利兰 6-8MG/天 PO 每天
治疗中白细胞下降到治疗前的50%，剂量减半，如白细胞下降至正常或小15000，血小板小于10万
则停药。

HU单药----CML
羟基脲 40MG/KG PO 每天
治疗中白细胞减少时减量，一般不中断在疾病控制，白细胞接近正常后，可用维持量，一般每日
0.5-1G

A干扰素---CML
A干扰素 2-5MU/M2 SC 每天

VDLP方案---成人急性淋巴细胞性白血病ALL-----第15天开始减量
长春新碱 2MG IV 第1.8.15.22天
柔红霉素 30-40MG/M2 IV 第1-3，15-17天
门冬胺酸酶 6000U/M2 IV 第19-28天
强的松 30-40MG/M2 PO 第1-14天

单药治疗---慢性淋巴细胞白血病（CLL）
瘤可宁（苯丁酸氮芥） 0.1-0.2MG/KG PO QD（连服3-6周，出现疗效后改用2MG/天维持
或
环磷酰胺 2-4MG/KG PO QD*14天后减量维持

CP方案
苯丁酸氮芥（瘤可宁） 0.1MG/KG PO QD*28天
或 0.4MG/KG PO QD*14天
强的松 75MG PO 第1-3天

FP方案-----慢性淋巴细胞性白血病（CLL）
氟达拉宾 30MG/M2 IV 第1-5天
强的松 30MG/M2 PO 第1-5天

COP方案或CHOP方案----难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）
环磷酰胺 800MG/M2 IV 第1天
长春新碱 1MG/M2 IV 第1天
强的松 40MG/M2 PO 第1-5天
加用
阿霉素 20MG/M2 IV 第1天
A干扰素方案--毛细胞白血病---连续6个月
A干扰素 30万IU SC 每周1.3.5
单药氯达利宾
氯达利宾 0.1MG/KG CIV 第1-7天

二、恶性淋巴瘤
MOPP-----霍奇金淋巴瘤-----28天重复
氮芥 6MG/M2 IV 第1.8天
长春新碱 1.4MG/M2 IV 第1.8天
甲基苄肼 100MG/M2 PO 第1-14天
强的松 40MG/M2 PO 第1-14天
CVPP方案---霍奇金淋巴瘤---28天重复
环已亚硝脲 75MG/M2 PO 第1天
（洛莫司汀）
长春花碱 4MG/M2 IV 第1.8天
甲基苄肼 100MG/M2 PO 第1-14天
强的松 40MG/M2 PO 第1-14天
ABVD方案---霍奇金淋巴瘤----28天重复
阿霉素 25MG/M2 IV 第1.15天
博来霉素 10IU/天 IV 第1.15天
长春花碱 6MG/M2 IV 第1.15天
氮烯咪胺 375MG/M2 IV 第1.15天
MOPP/ABV联合方案-----28天重复
氮芥 6MG/M2 IV 第1天
长春新碱 1.4MG/M2 IV 第1天
甲基苄肼 100MG/M2 PO 第1-7天
强的松 40MG/M2 PO 第1-14天
阿霉素 35MG/M2 IV 第8天
博来霉素 10MG/M2 IV 第8天
长春花碱 6MG/M2 IV 第8天
B-CAVE方案----霍奇金的二线治疗---21天重复
博来霉素 2.5U/M2 IV 第1.28.35天
环己亚硝脲 100MG/M2 PO 第1天
阿霉素 60MG/M2 IV 第1天
长春新碱 5MG/M2 IV 第1天
VIP方案----复发的霍奇金淋巴瘤的抢救----28天重复
足叶乙甙 75MG/M2 IV 第1-5天
异环磷酰胺 1.2G/M2 IV 第1-5天
顺铂 20MG/M2 IV 第1-5天
COP----低度恶性（惰性）非霍奇金淋巴瘤---14天重复*6
环磷酰胺 800MG/M2 IV 第1天
长春新碱 2MG IV 第1天
强的松 60MG/M2 PO 第1-5天
40MG/M2 PO 第6天
20MG/M2 PO 第7天
10MG/M2 PO 第8天
CHOP方案----非霍奇金淋巴瘤
环磷酰胺 750MG/M2 IV 第1天
阿霉素 50MG/M2 IV 第1天
长春新碱 1.4MG/M2 IV 第1天
强的松 100MG/M2 PO 第1-5天
PROMACE/CYTABOM方案-----28天重复
环磷酰胺 650MG/M2 IV 第1天
阿霉素 25MG/M2 IV 第1天
足叶乙甙 120MG/M2 IV 第1天
强的松 60MG/M2 PO 第1-15天
阿糖胞苷 300MG/M2 IV 第8天
长春新碱 1.4MG/M2 IV 第8天
博来霉素 5U/M2 IV 第8天
甲氨喋呤 120MG/M2 IV 第15天
醛氢叶酸 25 IV MTX给药，24小时后，Q6H*5
BEACOPP方案---晚期非霍奇金淋巴瘤
环磷酰胺 650MG/M2 IV 第1天
长春新碱 1.4MG/M2 IV 第1天
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-3天
甲基苄肼 100MG/M2 PO

头颈部肿瘤
一、脑肿瘤
1、神经胶质瘤（高度恶性）--
BCNU卡氮芥（氯乙亚硝脲）方案---配合放疗，有效率30-50%
卡氮芥 100-150MG/M2 IV 第1-3天
或卡氮芥 200MG/M2 IV 第1天
（每6-8周重复,可用6次）
2、多形性成胶质细胞瘤和退行性星形细胞瘤
VEP方案联合放疗------每28天一周期，总共12周期---放疗同步或放疗结束立刻。
长春新碱 1.4MG/M2（最大量2MG） IV 第1天
足叶乙甙 100MG/M2 IV（40-60分钟） 第1-3天
甲基苄肼 100MG/M2 PO 第1-7天
放疗：术后全脑外照射，总剂量59.4GY，时间7周。
3、多形性成胶质细胞瘤和退行性神经胶质瘤
PVC方案------每6-8周重复
环己亚硝脲 110MG/M2 PO 第一天
甲基苄肼 60MG/M2 PO 第8-21天
长春新碱 1.4MG/M2 IV 第8，29天
4、中高恶性胶质细胞瘤
TL方案----6-8周重复
鬼 噻吩甙（VM-26） 100MG DIV 第1-2天（稀释后应于3小时内应用）
环乙亚硝脲 110MG/M2 PO 第3天
5、星形细胞瘤（高度恶性）
BC方案---每28天一周期，共3周期（经过化疗缩小肿瘤有利于手术及放疗）
卡氮芥 40MG/M2 IV 第1-3天
顺铂 40MG/M2 IVD 第1-3天
6、儿童星形细胞瘤（低度恶性，不能手术，该方案有助于放疗延期或不放疗）
JET方案-----每3-4周一周期，共4周期
足叶乙甙 300MG/M2 IV（1小时内） 第1天
卡铂 1000MG/M2 IV （3-5小时） 第1天
之后---每3-4周1周期，巩固治疗
足叶乙甙 200MG/M2 IV 第1天
卡铂 600MG/M2 IV 第1天
二、头颈部鳞癌
1、晚期
单药甲氨喋呤方案----每7天一次
甲氨喋呤 40MG/M2 IV 第1天
单药紫杉醇方案-----每21天重复，G-CSF支持
紫杉醇 250MG/M2 CIV 第1天
DF方案----每隔21天重复
顺铂 30MG/M2（亦可100MG/M2一次性应用） IVD 第1-3天
氟尿嘧啶 1000MG/M2 CIV 第1-3天（应持续24小时静滴）
2、复发的鳞癌---DF失效后二线方案
抢救治疗NMB方案-------每2周*6周
去甲长春花碱（诺维本） 20MG/M2 IV 第1，8天
甲氨喋呤 50MG/M2 IV 第1，8天
博来霉素 15MG/M2 IV 第1天
3、头颈部鳞癌
PC方案---每隔21天重复
紫杉醇 175MG/M2 DIV 第1天
卡 柏 AUC7 DIV 第1天
PIC方案--每28天重复
紫杉醇 175MG/M2 DIV 第1天
异环磷酰胺 1G/M2 DIV 第1-3天
美司那 400MG/M2 IV 第1-3天
顺铂 60MG/M2 IVD 第1天
4、晚期头颈部癌（不能手术）
DIF方案---每21天1周期，共3周期------联合放疗同步进行
顺铂 60MG/M2 IVD 第1天
氟尿嘧啶 350MG/M2 DIV 第1-4天
醛氢叶酸 50MG/M2 IV 第1-4天
5、IV期头颈部癌（不能手术）
改良的DLF方案---每隔28天重复
顺铂 25MG/M2 IVD 第1-5天
氟尿嘧啶 800MG/M2 CIV 第2-6天
醛氢叶酸 500MG/M2 CUV 第1-6天
6、不能手术，III、IV期头颈部肿瘤
博来霉素 10MG/次 IV 每周2次，共三周，总量60MG
放疗 2.5GY/2周 总量50GR
7、口腔或皮肤
PBF方案--28天重复
顺铂 100MG/M2 IVD 第1天
博来霉素 15MG/M2 CIV 第1-5天
氟尿嘧啶 650MG/M2 CIV 第1-5天
三、鼻咽癌
1、鼻咽癌
CiS+RT，DF方案
放疗 1.8-2GY/天 每周5次，共70GY
顺铂 100MG/M2 IVD 放疗的第1，22，43天
放疗后-------DF方案，每28天重复
顺铂 80MG/M2 IVD 第1天
氟尿嘧啶 1000MG/M2 DIV 第1-4天
2、晚期鼻咽癌
MFC方案-----每隔21天重复
米托蒽醌 10MG/M2 IV 第1天
氟尿嘧啶 375MG/M2 CIV 第1-4天
卡铂 AUG5-6 IV 第1天
3、FTC方案---每隔21天重复
吡喃阿霉素 40MG/M2 IV 第1天
醛氢叶酸 200MG/M2 IV 第1-5天
氟尿嘧啶 375MG/M2 CIV 第1-5天（CF滴至一半时开始）
四、口腔癌
1、
PB方案---每28天重复
顺铂 120MG/M2 IVD 第1天
2、
TPF方案 动脉注射化疗--------每28天重复
吡喃阿霉素 20MG/M2 IA 第1天
顺铂 50MG/M2 IVD 第2天
氟尿嘧啶 250MG IA
后随250 CIA 第3-7天

一.非小细胞肺癌
MAP方案-----每28天重复
丝裂霉素 8MG/M2 IV 第1,5,10天
长春地辛 3MG/M2 IV 第1,9天
顺铂 120MG/M2 IVD 第1,5天
CAP方案--------第28天重复
环磷酰胺 400MG/M2 IV 第1天
阿霉素 40MG/M2 IV 第1天
或
表阿霉素 60-80MG/M2 IV 第1天
顺铂 100MG/M2 IVD 第1天
CE方案-------第21天重复
卡铂 325MG/M2 IV 第1天
足叶乙甙 100MG IV 第1-5天
NP方案--------每4周为1周期
长春瑞宾(诺维本) 25-30MG/M2 IV 第1,8,15,22,29天
顺铂 120MG/M2 IVD 第1,29天
PEV方案--------每21天 重复
顺铂 70MG/M2 IVD 第1天
表阿霉素 70MG/M2 IV 第1天
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-3天
ICE方案-------每28天重复
异环磷酰胺 1G/M2 IV 第1天(3小时)
MESNA 500MG/M2 IV 0,4,8,12小时(在IFO治疗后)
足叶乙甙 100MG/M2 IV 第1-3天
卡铂 120MG/M2 IV 第1-3天
PC方案-------每21天重复
紫杉醇 135-175MG/M2 IV 第1天
卡铂 AUG6.0-7 IV 第2天
MIP方案------每21天重复
丝裂霉素 6MG/M2 IV 第1天
异环磷酰胺 3G/M2 IV(三小时) 第1天(并用MESNA预防出血性膀胱炎)
顺铂 50M

２００４年４月，法国著名的Ａｉｍｅｒｙ ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ教授不远万里来到昆明参加ＣＳＣＯ会议。在赛诺菲圣德拉堡民生的卫星会上，Ｇｒａｍｏｎｔ教授就结直肠癌治疗ＦＯＬＦＯＸ方案的历史及发展方向做了精彩演讲。在ＦＯＬＦＯＸ系列方案的发展史上，ＦＯＬＦＯＸ４、６和７最值得关注。

ＦＯＬＦＯＸ方案的基础

以５ＦＵ为基础的传统晚期结直肠癌治疗方案是ＦＯＬＦＯＸ方案的基础。法国医师组成的学术组织ＧＥＣＯＲ自１９８４年起，不断完善ＬＶ５ＦＵ２方案，根据众多临床试验，逐步将其推广应用于结直肠癌的化疗。在参考了西班牙、美国、德国、法国的经验后，总结出简化的ＬＶ５ＦＵ２方案，其在ＦＯＬＦＯＸ时代以前是疗效和安全性最优的联合化疗方案。

ＦＯＬＦＯＸ方案的形成

在ＬＶ５ＦＵ２方案基础上第一日加用乐沙定®８５ ｍｇ／ｍ２，即得ＦＯＬＦＯＸ４方案。在注册试验中，与ＬＶ５ＦＵ２相比，ＦＯＬＦＯＸ４方案疗效的优势达到统计学显著性，有效率分别为２２．３％和５６．７％，疾病无进展生存期分别为６个月和８．２个月。

５ＦＵ单药治疗有效率低，对预后差和有潜在手术可能的病人帮助较小。而高效的乐沙定®（注射用奥沙利铂）单药治疗可使大量病人获益。ＣＰＴ－１１单药治疗疗效接近乐沙定®，但有脏器功能障碍的患者可能因为ＣＰＴ－１１的副作用而获益有限。因为消化道不良反应的限制，在与５ＦＵ／ＬＶ联合用药时，ＣＰＴ－１１常常需要降低剂量强度，其疗效也因此受到影响。而乐沙定®较少受这方面的影响。

近来，美国北卡罗来纳大学Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ教授连续报告了Ｎ９７４１临床试验的结果，与美国标准方案ＩＦＬ相比，ＦＯＬＦＯＸ方案不但疗效更好，除神经系统毒性外，其他不良反应比ＩＦＬ方案小。

ＭＯＳＡＩＣ试验在２４４６例ＩＩ、ＩＩＩ期结直肠癌术后患者中，比较ＦＯＬＦＯＸ４和ＬＶ５ＦＵ２的辅助化疗疗效，结果证实含乐沙定®的ＦＯＬＦＯＸ４方案使患者术后复发率降低２３％。

ＦＯＬＦＯＸ方案的完善

首先在ＦＯＬＦＯＸ４的基础上，把ＬＶ两日的推注量合并到第一日，５ＦＵ推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的５ＦＵ总量提高到２．４ ｇ／ｍ２，持续４８小时，得到ＦＯＬＦＯＸ６方案。取消５ＦＵ团注可以减少中性粒细胞降低的发生。

为了进一步提高疗效，在ＦＯＬＦＯＸ６的基础上，加大乐沙定®的剂量至每次１３０ ｍｇ／ｍ２，即得ＦＯＬＦＯＸ７方案。同样是每３周重复一次，ＦＯＬＦＯＸ４、６和７方案的乐沙定®剂量不断增加（８５ ｍｇ／ｍ２、１００ ｍｇ／ｍ２和１３０ ｍｇ／ｍ２）（如图）。


此主题相关图片如下：





为了降低乐沙定®的神经毒性，还可限制总治疗周期数和采用间断疗法。初步临床试验的结果显示，间断疗法可以将累积神经系统毒性发生率降低至１５％左右。

总结近２年发表的结果，目前有望使晚期结直肠癌患者生存超过２０个月的姑息性化疗方案有ＦＯＬＦＯＸ７、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ＦＵＦＯＸ（ＡＩＯ＋乐沙定®）、ＦＯＬＦＩＲＩ等，但２２个月的中位生存期成了目前的障碍。为了克服这个障碍，需进一步改进方案。

已有５ＦＵ、乐沙定®和ＣＰＴ－１１合用的初步经验。乐沙定®、５ＦＵ和ＣＰＴ－１１三药合用可进一步提高疗效至＞６０％，但不良反应也有增加。把这三种有效药物分别放在一、二线使用，也许可延长生存期。另一种进展是新药联合：以静脉滴注５ＦＵ＋乐沙定®为基础，联合ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ｃｅｔｕｘｉｍａｂ或其他新药。

分子靶向治疗药物（ＥＧＦ和ＶＥＧＦ受体拮抗剂）的深入研究可能在将来进一步提高晚期结直肠癌的疗效。

最后，Ｇｒａｍｏｎｔ教授总结了他个人认为最合理的结直肠癌化疗方法。辅助化疗首选１２个疗程的ＦＯＬＦＯＸ４加ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ。对转移性结直肠癌患者，首选６个疗程的ＦＯＬＦＯＸ７或改良ＸＥＬＯＸ加ＥＧＦ受体拮抗剂。如肿瘤显著缩小，尽量争取二次手术切除，术后给予６个疗程ＦＯＬＦＩＲＩ辅助化疗。如肿瘤缩小达不到能二次切除，可在６个周期后停止化疗，待肿瘤进展至超过治疗前大小时再给予６个周期的ＦＯＬＦＯＸ７或改良ＸＥＬＯＸ。改良的ＣＰＴ－１１可作为下一线备选方案。在所有转移性肿瘤患者中，都可以考虑联用ＶＥＧＦ和ＥＧＦ受体拮抗剂。

药物名称：健择针

药物别名：盐酸吉西他滨

药物类别：抗代谢药

分子式成分:2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷（β-异构体）

药理毒理:本品是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，其抗癌活性与抗药的方式有关，如每天给药会导致动物死亡，而抗癌活性很少，当每3～4d给1次药，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱氨酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。

临床评价:非小细胞肺癌的罹患率约占全部肺癌的75%～80%，采用本品单一药物或合并其他药物治疗无法手术的非小细胞肺癌时，整体反应率为14%～58%，如果单独使用本品，约18%～26%的患者会呈现客观的疗效反应，反应期为3.3～12.7月,存活期中数为6.2～12.3月;本品并用顺铂的疗效更好,反应率为26%～54%,存活期中数为10.4～15.4月,某些研究治疗1年后仍有35%～61%的患者存活,非小细胞肺癌的主要疾病症状如咳嗽、吐血、肋膜积水，改善率为22%～89%。此外，由第一军医大学南方医院、上海医科大学肿瘤医院、北京协和医院等5家医院组成的临床研究协作组，对本品治疗非小细胞肺癌的疗效及毒性进行验证，共入选69例非小细胞肺癌患者，分为本品单药治疗组（21例）与本品全并顺铂治疗组（48例），研究结果表明：西吉他滨单药治疗组中19例能评价疗效，6例获PR（31.5%）,总缓解率31.5%,中位存活期为4.4月。本组病例不良反应轻微,仅5%患者发生Ⅲ度的白细胞下降及恶性呕吐。对照组中41例可评价疗效，23例获PR（56.1%）,总缓解率56.1%中位存活期8.8月,主要不良反应为骨髓抑制和恶性呕吐,约1/3患者分别Ⅲ～Ⅳ度的恶性呕吐和骨髓抑制。据国外报道，除非小细胞肺癌之外，吉西他滨还对胰腺癌呈现客观的疗效。在一项与胰腺癌相关的研究中，以临床效益反应作为主要的疗效指标。当患者持续4周以上出现1种以上的临床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛剂使用减少一半以上，日常生活能力与体重增加）且其他项目都没有再恶化时，即被认为具备临床效益反应。该研究以吉西他滨（G组）或氟尿嘧啶（F组）做为第一线治疗，两组各63例。符合上述标准之临床效益反应者，G组有14例（22%），F组有3例（5%）。中数存活期G组为6个月，F组为4个月。1年以后，G组有18%的患者存活，F组只有2%的患者存活。

药 动 学:本品在静注后，很快分布到体内各组织，输注时间越长，分布体积就越广、越深入，半衰期也就越长。在短时间的输注下，本品的t1/2约为32～94min；在结束输注5min内，本品的血浆峰浓度为3.2～45.5μg/ml;本品仅有少数与蛋白质结合，能被胞苷脱氨酸在肝脏、肾、血液和其他组织中快速、完全的代谢，只有不到10%的原药与代谢物从尿中排泄；它的总清除率为29.2～92.2L/(h.m2)与性别、年龄有关（个体差异为52.2%）。

适 应 证:非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。

不良反应: ①血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。
　　　　　②胃肠道；约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害；约1/3的患者出现恶心和呕吐反应，20%的患者需要药物治疗。
③肾脏：约1/2的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。
④过敏：约25%的患者出现皮诊，10%的患者出现瘙痒，少于1%患者可发生支气管痉挛。
⑤其他：约20%的患者有类似于流感的表现；水肿/周围性水肿的发生率约30%；脱发、嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13%，10%，8%，7%和6%

用法用量:①成人使用本品推荐剂量为1000mg/m2，静脉滴注30min，1次/周，连续3周，随后休息1周，每4周重复1次，依据患者的毒性反应相应减少剂量。②65岁以上的高龄患者也能对品很好耐受，不需要调整剂量。

注意事项:①对本药过敏的患者禁用。②孕妇及哺乳期妇女避免使用。③肝、肾功能损害的患者应慎用。④与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。⑤滴注药物时间的延长和增加用药频率可

商品名:希罗达　　

治疗分类：化学治疗

活性成分：卡培他滨

　　适 应 证：

希罗达适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。

　　剂量与用法：

推荐剂量：每日2,500mg／m2，连用两周，休息一周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。

　　治疗中剂量调整：

希罗达所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量（根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准）。
　　1级。
　　2级。
　　第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。
　　第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的75%进行下一疗程治疗。
　　第三次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的50%进行下一疗程治疗。
　　第四次出现：永久停止治疗。
　　3级：
　　第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的75%进行下一疗程治疗。
　　第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的50%进行下一疗程治疗。
　　第三次出现：永久停止治疗。
　　4级：
　　永久停止治疗。
　　如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至0-1级水平时以推荐剂量的50%进行使用。

　　特殊人群的剂量调整：

肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的希罗达药代动力学研究表明，无需对这类病人做剂量调整。
　　肾功能不全：尚未对肾功能不全者（指血清肌酐）进行希罗达药代动力学研究。
　　儿童：尚未在儿童中进行希罗达的疗效与安全性研究。　　老年人：无须作剂量调整。但在老年人（65岁以上）比年轻人更易对卡培他滨产生毒性，故应对其进行密切监测。

　　禁 忌 症：有希罗达严重副反应或对氟脲嘧啶（卡培他滨的代谢产物）有过敏史者禁用。

　　预防措施：

需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受希罗达治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4-6次或者夜间腹泻者为2级腹泻，每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻，则应停用希罗达，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用希罗达应减少用量。几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合征，但多为1-2级，3级综合征者不多见。多数副反应可以消失，尽管需要暂时停止用药或减少用量，但无须长期停止治疗。

　　妊娠及哺乳妇女：

尚未在妊娠妇女中进行希罗达临床研究，但必须要考虑到如果在这类病人中使用希罗达，可能会引起胎儿损伤。动物实验表明卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。这些发现预示卡培他滨衍生物也具有这种作用，因此不能在妊娠妇女中使用希罗达。如在妊娠期间使用希罗达，或在使用希罗达期间发生妊娠时，必须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。生育期妇女使用希罗达时必须采取避孕措施。
　　尽管尚不知希罗达是否能分泌于奶液中，但由于许多药物能在奶液中分泌而有对哺乳的婴儿造成严重副反应的潜在危险性，因此建议使用希罗达的妇女停止授乳。

　　副反应：

希罗达的副反应较少，以下情况可能与之有关：
　 消化系统：希罗达最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。
　　严重的(3-4级)副反应相对少见。
　　皮肤：在几乎一半使用希罗达的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。
　　一般不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。
　　神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。
　　心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统副作用。
　　血液系统：中性粒细胞减少且少见也不严重，贫血极少见也不严重。
　　其他：厌食及脱水常见，但重者极少见。

　　相互作用：

联合用药：希罗达与大量药物合用，如抗组胺药，NSAIDs，吗啡，扑热息痛，阿斯匹林，止吐药，H2受体拮抗剂等，未见具有临床意义的副作用。
　　蛋白结合：卡培他滨与血清蛋白结合率较低(64%)通过置换与能蛋白紧密结合的药物发生相互作用的可能性尚无法预测。
　　与细胞色素P450酶间的相互作用：在体外实验中，未发现卡培他滨对人类肝微粒体P450酶产生影响。

　　药物过量：

希罗达的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但动物实验(对猴类以25,679mg/m2/天的积极治疗)以及对人以最大耐受剂量(3,514mg/m2/天)治疗中，药物过量的表现为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激

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顺铂（cisplatin,DDP）顺氯氨铂 （相关文章：铂类化疗药物的生力军）

分类：其它

机制： 先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。

剂型：粉针剂:10mg/瓶;针剂:10mg/2ml/瓶,20mg/20ml/瓶或50mg/50ml/瓶

给药方式：静脉注射或静脉滴注：每次20~30mg,或20mg/m2，溶于生理盐水20~30ml中静脉注射，或溶于5%葡萄糖注射液250~500ml中静脉滴注，连用5日为1周期，一般3~4周重复，可间断用药3~4个周期。大剂量：80~120mg/m2，每3周1次，同时注意水化，使患者尿量保持在2000~3000ml,也可加用甘露醇利尿。
胸腹腔注射：胸腔7~10日1次，每次30~60mg。腹腔每次60mg。
动脉注射：每次20~30ml，中由插管推注，连用5日为1周期，间隔3周可重复。动脉灌注主要用于头颈部肿瘤。

不良反应：1.不良反应有骨髓抑制、消化道反应、肾脏毒性(肾功能障碍,血尿,肾小管坏死等)及听神经毒性(耳鸣,高频听力降低)，神经毒性(周围神经病变,表现为运动失调,肌痛,上下肢感觉异常等;大脑功能障碍,癫痫,球后视神经炎等),过敏反应(心率加快,血压降低,呼吸困难,面部浮肿,变态性发热反应等)少数患者可出现胰腺毒性并可引发糖尿。2.注意用药期间密切观察血象、肝肾功能及听力，并须多饮水或输液。3.肾功能不全者慎用。

卡铂（carboplatin，CBP）

分类：其它

机制： 作用与顺铂相似

剂型：粉针剂:100mg/瓶

给药方式：小细胞肺癌:每次300-400mg/m2; 卵巢上皮癌:每次400mg/m2;头颈部鳞癌:每次200-400mg/m2

不良反应：1.不良反应主要为抑制骨髓造血功能以白细胞和血小板为主,一般发生在2~3周、肾脏毒性、神经毒性及耳毒性。胃肠道反应比DDP强,肾毒性较DDP低2.注意检查肝肾功能，与其他抗癌药合用应降低药量。

草酸铂（oxaliplatin）奥沙利铂,乐沙定,艾恒


分类：

机制： 为周期非特异性药物,作用机制同顺铂.适用于氟脲嘧啶治疗失败之后的结直肠癌转移的患者,可单独或联合氟脲嘧啶使用.

剂型：粉针剂:50mg/瓶

给药方式：130mg/m2,d1 ivgtt ,3周重复

不良反应：主要为恶心,呕吐,剂量限制神经毒性如感觉神经病变,表现为肢端感觉异常,但不表现为耳毒性.对本类过敏者,哺乳期妇女,严重肾功能不全者,严重骨髓抑制者或周围神经感觉障碍病变伴功能障碍者禁用.用药期间定期检查血象,肝肾功能和听力.

拓扑替康 topotecan

分类：异构酶抑制剂

机制：拓扑异构酶I的抑制剂，是S期细胞周期特异性药物，具有很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱。用于小细胞肺癌，晚期转移性卵巢癌经一线治疗失败者，结直肠癌。

剂型：粉针剂：2mg/瓶

给药方式：静滴：用无菌注射用水1ml:1mg溶解本品，按每日1.2mg/m2剂量，用NS或5%的GS配，30分钟内给。

不良反应：骨髓抑制呈剂量限制性，以中性粒细胞下降为主，其它有神经肌肉症状、肝功能异常、过敏反应及血管神经性水肿等。

米托蒽醌（DHAD）二羟基蒽醌（Mit）

分类：

机制： 粉针剂:5mg/支

剂型：

给药方式：

不良反应：1.不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性、脱发等。2.注意用药期间严密观察血象，定期检查心血管系统，心脏病患者慎用。3.使用该药后，巩膜变蓝，尿为蓝绿色，粪便为黄至绿色。


噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA），三胺硫磷

分类：其它

机制： 结构中含三个乙烯亚胺基，能形成有活性的碳酸离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。

剂型：

给药方式：

不良反应：

骨膦，洛屈，氯屈膦酸二钠，氯甲双磷酸二钠，氯曲膦酸盐 clodronate,Bonefos

分类：其它

机制：具有强�